Farmakokinetik Değişkenliğin Kaynakları
Aynı ilacın aynı dozu verilen iki hastanın çok farklı konsantrasyonlara ulaşabilmesi, absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve atılım süreçlerinin kişiden kişiye ve zaman içinde farklılık göstermesinden kaynaklanmaktadır. Bu değişkenlik kaynaklarını anlamak, bazı ilaçlar için sabit dozlamanın neden güvenilir olmadığını ve ölçülen konsantrasyonların neden ek bilgi sağlayabileceğini açıklamaktadır.
Tanım
Farmakokinetik değişkenlik, belirli bir dozla elde edilen konsantrasyon-zaman profilindeki farklılıklar olup, absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve atılımdaki bireyler arası ve birey içi farklılıklardan kaynaklanmakta ve klerens ile dağılım hacmindeki varyasyonlar aracılığıyla özetlenmektedir.
Kapsam
Bu konu, ilaç maruziyetindeki hastalar arası ve hasta içi değişkenliğin belirleyicilerini incelemektedir: metabolize edici enzimler ve taşıyıcılardaki genetik farklılıklar, organ fonksiyonu (özellikle böbrek ve karaciğer), yaş ve vücut kompozisyonu, ilaç-ilaç ve ilaç-gıda etkileşimleri, hastalık durumları ve uyum. Değişkenliği, dozu konsantrasyona dönüştüren parametreler olan klerens ve dağılım hacmi üzerinden ele almaktadır. Bu, herhangi bir bireyin dozunu ayarlamaya yönelik bir rehber değil, kavramsal bir referanstır.
Temel sorular
- Klerens ve dağılım hacmini en güçlü şekilde hangi fizyolojik ve genetik faktörler değiştirmektedir?
- Organ yetmezliği ve yaş ilaç maruziyetini nasıl değiştirmektedir?
- Değişkenlik ne zaman konsantrasyonda klinik olarak anlamlı farklılıklara dönüşmektedir?
- İlaç etkileşimleri ve hastalık, bir hastanın bir ilacı zaman içinde işleyişini nasıl değiştirmektedir?
Anahtar kavramlar
- Değişkenliğin parametreleri olarak klerens ve dağılım hacmi
- Enzimlerin ve taşıyıcıların genetik polimorfizmi
- Böbrek ve karaciğer fonksiyonu
- Yaş ve vücut kompozisyonu
- İlaç-ilaç ve ilaç-gıda etkileşimleri
- Hastalık durumunun dispozisyon üzerindeki etkileri
- Uyum ve hasta içi varyasyon
Temel kuramlar
- İlaç dispozisyonunun genetik belirleyicileri
- İlaç metabolize edici enzimlerdeki ve taşıyıcılardaki kalıtsal polimorfizmler, klerenste tekrarlanabilir farklılıklar yaratmakta, tanınabilir fenotipler (örneğin zayıf metabolize edicilere karşı kapsamlı metabolize ediciler) üretmekte ve sabit bir dozun neden değişken maruziyet sağladığını kısmen açıklamaktadır.
Mekanizmalar
Doz, absorpsiyon yoluyla (formülasyon, bağırsak ve ilk geçiş metabolizması ile modifiye edilerek) sistemik dolaşıma ulaşmakta, vücut kompozisyonu ve protein bağlanmasına göre dağılmakta (dağılım hacmi) ve metabolizma ve atılım yoluyla (klerens) vücuttan uzaklaştırılmaktadır. Her adım kişiler arasında farklılık göstermektedir: enzim ve taşıyıcı genotipi metabolik kapasiteyi belirlemekte; böbrek ve karaciğer fonksiyonu eliminasyonu düzenlemekte; yaş ve vücut kompozisyonu dağılımı değiştirmekte; birlikte uygulanan ilaçlar aynı enzimleri ve taşıyıcıları indüklemekte veya inhibe etmekte; ve hastalık bu faktörlerden herhangi birini değiştirebilmektedir. Wilkinson'ın derlemesi, genetik ve çevresel faktörlerin ilaç yanıtını değişken hale getirmek için metabolizma üzerinde nasıl birleştiğini izlemekte ve farmakogenomik çalışmalar belirli varyantları dispozisyon fenotipleriyle ilişkilendirmektedir. Kararlı durumda maruziyet, doz hızı bölü klerense eşit olduğundan, klerensteki değişkenlik doğrudan konsantrasyondaki değişkenliğe yansımaktadır.
Klinik önem
Değişkenlik kaynaklarını tanımak, bazı ilaçların neden bireyselleştirilmiş dozlama ve izleme gerektirdiğini ve aynı rejimin farklı hastaları neden aşırı veya yetersiz maruz bırakabileceğini açıklamaktadır. Bu madde, değişken maruziyetin belirleyicilerini referans materyali olarak tanımlamaktadır; herhangi bir birey için doz seçimi veya ayarlanması için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Başlıca dergilerdeki anlatısal sentezler, ilaç yanıtındaki değişkenliğin başlıca kaynaklarını metabolizma, organ fonksiyonu, etkileşimler ve genetik olarak haritalandırmaktadır (Wilkinson, 2005) ve farmakogenomik derlemeler, belirli kalıtsal varyantları dispozisyon ile ilişkilendirmektedir (Roden et al., 2011). PK-PD çerçevesi, bu değişkenliğin konsantrasyondan etkiye nasıl yayıldığını açıklamaktadır (Holford & Sheiner, 1981).
Tarihçe
İdiyosenkratik ilaç yanıtlarının klinik gözlemi, mekanizmadan çok önceye dayanmaktadır; farmakogenetik alanı, yirminci yüzyılın ortalarında değişken izoniazid asetilasyonu ve süksinilkolin'e uzamış yanıt gibi vakalardan ortaya çıkmıştır. 1990'lar ve 2000'ler boyunca, sitokrom P450 enzimleri, taşıyıcılar ve bunların polimorfizmlerinin moleküler karakterizasyonu, organ fonksiyonu, yaş ve etkileşimlerin uzun süredir bilinen rolleriyle bütünleşerek, bireyler arası değişkenliğin çoğunun genetik bir açıklamasını sağlamıştır.
Tartışmalar
- Değişken ilaç yanıtının ne kadarı ölçülebilir faktörlerle açıklanmaktadır?
- Genotip, organ fonksiyonu, yaş ve etkileşimler, pratikte görülen değişkenliğin önemli ancak eksik bir kısmını oluşturmaktadır; açıklanamayan kalıntı varyasyon, maruziyetin yalnızca hasta özelliklerinden ne kadar tahmin edilebileceğini sınırlamakta olup, bu durum konsantrasyonların ölçülmesinin gerekçesinin bir parçasıdır.
Öne çıkan isimler
- Grant Wilkinson
- Dan Roden
- Malcolm Rowland
- Lewis Sheiner
İlgili konular
Temel eserler
- wilkinson-2005
- roden-2011
Sıkça sorulan sorular
- Aynı dozda iki hasta neden farklı ilaç konsantrasyonlarına ulaşmaktadır?
- Çünkü ilacı absorbe etme, dağıtma, metabolize etme ve atma şekilleri farklılık göstermektedir. Metabolize edici enzim genotipindeki, böbrek ve karaciğer fonksiyonundaki, yaştaki, vücut kompozisyonundaki, eş zamanlı ilaçlardaki ve hastalıktaki farklılıklar, klerensi ve dağılım hacmini değiştirmekte ve dolayısıyla belirli bir dozun ürettiği konsantrasyonu etkilemektedir.
- Farmakokinetik değişkenlik sadece genetik midir?
- Hayır. Genetik önemli bir kaynak olmakla birlikte, organ fonksiyonu, yaş, vücut kompozisyonu, ilaç ve gıda etkileşimleri, hastalık durumu ve uyum hepsi katkıda bulunmakta ve bazı değişkenlikler ölçülen herhangi bir faktörle açıklanamamaktadır.