Advers İlaç Reaksiyonları İçin Genetik Risk Faktörleri
İlaçların emilimini, metabolizmasını, taşınmasını ve tanınmasını yöneten genlerdeki kalıtsal varyasyonlar, bir advers reaksiyon geçirme olasılığı en yüksek olan kişileri etkilemektedir. Bu konu, ilaç maruziyetini değiştiren farmakokinetik enzim varyantlarından bağışıklıkla ilişkili varyantlara kadar genetik risk faktörü kategorilerini ve bunların bireysel duyarlılığı belirlemek üzere genetik olmayan faktörlerle nasıl birleştiğini incelemektedir.
Tanım
Advers reaksiyonlar için genetik risk faktörleri, ilaç dispozisyonunu, hedef duyarlılığını veya bağışıklık tanımayı değiştirerek bir bireyin bir ilaca karşı zararlı, istenmeyen bir yanıt deneyimleme olasılığını artıran kalıtsal DNA varyantlarıdır.
Kapsam
Bu madde, advers ilaç reaksiyonlarına genetik katkıda bulunan faktörleri mekanizmaya göre düzenlemektedir: ilaç metabolize edici enzimler, taşıyıcılar, ilaç hedefleri ve bağışıklık tanıma genleri. Çoğu reaksiyonun neden çok faktörlü olduğunu, yaygın farmakokinetik varyantlar ile yüksek etkili HLA alelleri arasındaki etki büyüklüklerinin nasıl farklılaştığını ve genetik riskin aday gen (candidate-gene) ve genom çapında yaklaşımlarla nasıl belirlendiğini açıklamaktadır. Bu, referans-eğitim amaçlı olup, test veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Temel sorular
- Advers ilaç reaksiyonu riskine hangi gen varyantı kategorileri katkıda bulunmaktadır?
- Farmakokinetik varyantlar, bağışıklık aracılı risk faktörlerinden etki büyüklüğü açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- Çoğu advers reaksiyon neden tek bir gen tarafından belirlenmekten ziyade çok faktörlüdür?
- Genetik risk faktörleri nasıl keşfedilmekte ve doğrulanmaktadır?
Anahtar kavramlar
- İlaç metabolize edici enzim varyantları (örn. CYP, TPMT, DPYD)
- İlaç dispozisyonunu etkileyen taşıyıcı varyantlar
- İlaç hedefi (farmakodinamik) varyantları
- HLA alelleri gibi bağışıklık tanıma varyantları
- Aday gen (candidate-gene) ve genom çapında keşif
- Gen-çevre ve poligenik katkılar
Mekanizmalar
Genetik risk faktörleri, ilacın vücuttaki yolculuğunun farklı aşamalarında etki göstermektedir. Metabolize edici enzimlerdeki varyantlar, bir ilacın vücuttan atılma veya aktive olma hızını değiştirmektedir; bu nedenle yavaş metabolize ediciler toksik konsantrasyonlar biriktirebilirken, çok hızlı metabolize ediciler aktif veya reaktif türleri aşırı üretebilmektedir. Taşıyıcı varyantlar, doku dağılımını ve eliminasyonu değiştirmektedir. İlaç hedeflerindeki varyantlar, farmakodinamik duyarlılığı değiştirmekte ve HLA alelleri gibi bağışıklık tanıma varyantları, bir ilacın T-hücresi yanıtını tetikleyip tetiklemeyeceğini belirlemektedir. Bu faktörler doz, yaş, organ fonksiyonu ve eş zamanlı ilaç kullanımı ile etkileşime girdiğinden, risk genellikle monogenik (tek genli) olmaktan ziyade çok faktörlüdür.
Klinik önem
Genetik risk faktörlerini anlamak, aynı tedavi rejimleri uygulanan hastaların zarar görme olasılıklarının neden farklılık gösterdiğini açıklamaya yardımcı olmakta ve farmakogenomik kanıtların nasıl üretildiğini ve değerlendirildiğini desteklemektedir. Bu konu, söz konusu mekanizmaların ve arkalarındaki kanıtların eğitsel değerlendirilmesi içindir; bireyselleştirilmiş risk tahminleri, test önerileri veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Epidemiyoloji
Advers ilaç reaksiyonları, sağlık hizmetlerinde sık görülen bir zarar nedenidir; büyük bir prospektif çalışma, hastane yatışlarının yaklaşık %6,5'ini bunlara atfetmektedir. Herhangi bir tek genetik faktörün katkısı değişmektedir: yaygın metabolik varyantlar geniş çapta yaygın olmakla birlikte genellikle etkisi mütevazıdır; oysa belirli şiddetli reaksiyonlar için yüksek etkili aleller bireysel olarak nadirdir. Risk varyantlarının sıklığı, atalara ait popülasyonlar arasında da önemli ölçüde farklılık göstermektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Kanıtlar, aday gen çalışmaları (candidate-gene studies), genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (genome-wide association studies) ve genel reaksiyon yükünü nicelendiren prospektif kohortlardan gelmektedir. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ve Dutch Pharmacogenetics Working Group gibi konsorsiyumlar, doğrulanmış gen-ilaç ilişkilerini kılavuzlara dönüştürmekte, genetik risk bulgularının uygulamaya nasıl ilerlediğini göstermekte, ancak bu referansın bireyselleştirilmiş kapsamının dışında kalmaktadır.
Tarihçe
İlaç yanıtındaki kalıtsal farklılıklar kavramı, yirminci yüzyılın ortalarındaki yavaş asetilasyon ve tiyopürin intoleransı gibi enzim eksiklikleri gözlemlerine dayanmaktadır. Genomik çağ, araştırmayı tek aday genlerden genom çapında taramalara genişleterek hem yaygın farmakokinetik varyantları hem de daha nadir yüksek riskli bağışıklık alellerini ortaya çıkarmış ve klinik olarak ilgili gen-ilaç ilişkilerini kataloglayan konsorsiyum kılavuzlarını teşvik etmiştir.
Tartışmalar
- Testler önleyici (panel tabanlı) mi, yoksa reaktif (reçete yazılırken tek gen) mi olmalıdır?
- Önleyici panel genotiplemesi, bir hastanın ömür boyu sürecek reçetelerinde verimlilik vaat etmektedir; ancak maliyet, yorumlama ve mütevazı etkiye sahip varyantlar için klinik fayda sorularını gündeme getirmektedir. Reaktif test ise bilinen yüksek etkili çiftleri hedeflemektedir.
Öne çıkan isimler
- Richard Weinshilboum
- Howard McLeod
- Grant Wilkinson
- Munir Pirmohamed
İlgili konular
Temel eserler
- wang-2011
- wilkinson-2005
- pirmohamed-2004
Sıkça sorulan sorular
- Bir advers ilaç reaksiyonundan genellikle tek bir gen mi sorumludur?
- Nadiren. Birkaç şiddetli reaksiyona tek bir yüksek etkili alel hakim olmakla birlikte, çoğu reaksiyon genetik varyantların ve doz, organ fonksiyonu, yaş ve diğer ilaçlar gibi genetik olmayan faktörlerin birleşiminden kaynaklanmaktadır.
- Yeni genetik risk faktörleri nasıl keşfedilmektedir?
- Biyolojik olarak makul varyantları test eden aday gen çalışmaları (candidate-gene studies) ve reaksiyonu olan ve olmayan hastalarda tüm genomu tarayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (genome-wide association studies) aracılığıyla keşfedilmekte ve bulgular daha sonra bağımsız örneklemlerde tekrarlanmaktadır.