İlaç Metabolize Eden Enzim Varyantları
Çoğu ilaç, vücuttan atılmadan önce kimyasal olarak dönüştürülmektedir; bu dönüşüm büyük ölçüde sitokrom P450 (CYP) ailesinin baskın olduğu bir dizi metabolize edici enzim tarafından gerçekleştirilmektedir. Bu enzimleri kodlayan genlerdeki kalıtsal varyasyonlar, bir ilacın ne kadar hızlı parçalandığını veya aktive edildiğini değiştirmekte ve değişken ilaç yanıtının en iyi karakterize edilmiş kaynaklarından birini oluşturmaktadır. Bu konu, başlıca ilaç metabolize eden enzim varyantlarını ve bunların tanımladığı metabolize edici fenotipleri kapsamaktadır.
Tanım
İlaç metabolize eden enzim varyantları, ilaçları biyotransforme eden enzimleri — en belirgin olarak sitokrom P450 enzimlerini — kodlayan genlerdeki kalıtsal farklılıklar olup, enzim aktivitesini artırabilmekte, azaltabilmekte veya tamamen ortadan kaldırabilmekte ve böylece bir ilacın metabolizmasını ve ortaya çıkan maruziyeti değiştirebilmektedir.
Kapsam
Bu madde, başlıca faz I (oksidatif, özellikle sitokrom P450) ve faz II (konjugasyon) ilaç metabolize eden enzimleri, yaygın varyant alellerin fonksiyonel sonuçlarını ve genotipten türetilen zayıf, orta, normal ve ultra hızlı metabolize edici fenotipleri kapsamaktadır. Bu, bir referans genel bakış niteliğinde olup, ilaca özgü dozaj talimatları içermemektedir.
Temel sorular
- Klinik olarak en alakalı ilaç metabolizmasını hangi enzimler gerçekleştirmektedir?
- Varyant aleller enzim aktivitesini nasıl değiştirmektedir?
- Genotip, metabolize edici bir fenotipe nasıl dönüştürülmektedir?
- Aynı metabolize edici durum, bir ön ilaç (prodrug) ile aktif bir ilaç için neden zıt sonuçlara yol açmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Sitokrom P450 (CYP) enzim ailesi
- Faz I ve faz II metabolizması
- Metabolize edici fenotipler: zayıf, orta, normal, ultra hızlı
- Yıldız-alel (star-allele) isimlendirmesi ve aktivite skorları
- Ön ilaç (prodrug) aktivasyonu ve ilaç inaktivasyonu
- Gen duplikasyonu (çoğalması) ve delesyonu (kopya sayısı varyasyonu)
- İlaç etkileşimleriyle fenokonversiyon
Mekanizmalar
İlaç metabolizması geleneksel olarak faz I reaksiyonlarına (genellikle CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5 gibi sitokrom P450 enzimleri tarafından oksidasyon) ve faz II konjugasyon reaksiyonlarına (UGT enzimleri tarafından glukuronidasyon veya TPMT tarafından tiyopürin metilasyonu gibi) ayrılmaktadır. Varyant aleller enzim fonksiyonunu azaltabilir veya ortadan kaldırabilirken, gen duplikasyonu (çoğalması) bunu artırabilmektedir; bunlar aktivite skorları olarak özetlenmekte ve metabolize edici fenotiplere dönüştürülmektedir. Bir enzim tarafından inaktive edilen bir ilaç için, azalmış aktivite maruziyeti ve konsantrasyona bağlı toksisite riskini artırırken, enzimin aktive ettiği bir ön ilaç (prodrug) için, azalmış aktivite aktif bileşiğin oluşumunu azaltmakta ve etkinliği düşürebilmektedir — bu nedenle klinik yönelim, enzimin ilacı inaktive mi yoksa aktive mi ettiğine bağlıdır (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003). Genotipten çıkarılan enzim aktivitesi, birlikte uygulanan inhibitörler veya indükleyiciler tarafından da değiştirilebilmekte olup, bu olguya fenokonversiyon adı verilmektedir.
Klinik önem
Enzim varyantı fenotipleri hakkındaki bilgi, bazı hastaların standart dozlarda neden azalmış etkinlik veya konsantrasyona bağlı yan etkiler yaşadığını açıklamaya yardımcı olmakta ve genotip farkındalıklı değerlendirme için gerekçeyi oluşturmaktadır. Bu madde, mekanizmaların referans bir tanımı olup; doğrulanmış kılavuzlara ve klinik değerlendirmeye dayanan bireysel dozaj kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Başlıca ilaç metabolize eden enzimlerin varyant alelleri yaygın olup, geniş ölçekli dizileme çalışmaları, bunların frekanslarının — ve ortaya çıkan zayıf, orta ve ultra hızlı metabolize edicilerin oranlarının — dünya genelindeki popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterdiğini ve birçok fonksiyonel olarak önemli nadir varyantın belirli soylarda (ancestry) yoğunlaştığını ortaya koymaktadır (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).
Kanıt ve kılavuzlar
Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (CPIC) ve ilgili kuruluşlar, CYP2D6 ve CYP2C19 gibi enzimler için metabolize edici fenotipleri belirli ilaç sınıfları için reçeteleme hususlarına dönüştüren, derecelendirilmiş, düzenli olarak güncellenen referans standartlar sağlayan hakemli kılavuzlar yayımlamaktadır (Hicks ve ark., 2015).
Tarihçe
İlaç metabolizmasındaki kalıtsal farklılıklar, yirminci yüzyılın ortalarındaki değişken izoniazid asetilasyonu ve debrisoquin hidroksilasyonu gözlemlerinden tanınmıştır; ikincisi CYP2D6 polimorfizminin karakterizasyonuna yol açmıştır. Sitokrom P450 genlerinin moleküler klonlanması ve daha sonra popülasyon ölçekli dizileme, bu bilgiyi enzim varyantı alellerinin ve bunların küresel dağılımının ayrıntılı bir kataloğuna genişletmiştir.
Tartışmalar
- Nadir ve yeni enzim varyantları nasıl sınıflandırılmalıdır?
- Popülasyon dizilemesi, yerleşik yıldız-alel (star-allele) sistemlerinin dışında kalan, fonksiyonu belirsiz birçok nadir varyantı ortaya koymaktadır ve bunların fonksiyonel etkilerini belirleme ve fenotip tahminine dahil etme yöntemleri aktif bir çalışma alanı olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Magnus Ingelman-Sundberg
- William Evans
- Mary Relling
- Volker Lauschke
İlgili konular
Temel eserler
- ingelman-sundberg-2004
- evans-mcleod-2003
- zhou-2017
Sıkça sorulan sorular
- 'Zayıf metabolize edici' olmak ne anlama gelmektedir?
- Bu, genotipten çıkarılan bir fenotipi tanımlamaktadır; bu fenotipte belirli bir metabolize edici enzimin aktivitesi belirgin şekilde azalmış veya hiç yoktur, bu nedenle o enzim tarafından işlenen ilaçlar daha yavaş temizlenmekte veya ön ilaçlar (prodrugs) için daha az aktive edilmektedir.
- CYP2D6 farmakogenomikte neden bu kadar sık tartışılmaktadır?
- CYP2D6, yaygın olarak kullanılan ilaçların büyük bir kısmını metabolize etmektedir, aktivitesiz alellerden gen duplikasyonuna (çoğalmasına) kadar değişen yüksek polimorfizme sahiptir ve bu nedenle geniş bir metabolize edici fenotip yelpazesi üretmektedir.