Kişiselleştirilmiş Dozaj ve Farmakogenomik
Kişiselleştirilmiş dozaj ve farmakogenomik, bir ilacın birey tarafından nasıl işleneceğini ve ilaca nasıl yanıt vereceğini tahmin etmek için kalıtsal genetik varyasyonun kullanımı da dahil olmak üzere, ilaç maruziyetini bireysel hastaya göre uyarlamayla ilgilenen bir konudur. Tek bir standart dozun insanlar arasında neden geniş bir maruziyet ve etki yelpazesi ürettiğini ve genotip de dahil olmak üzere hastaya özgü faktörlerin bu değişkenliği öngörmek ve ayarlamak için nasıl kullanılabileceğini ele almaktadır.
Tanım
Farmakogenomik, kalıtsal ve edinilmiş genetik varyasyonun ilaç yanıtını nasıl etkilediğini inceleyen bir alandır; kişiselleştirilmiş dozaj ise, maruziyet ve etkinin faydalı bir aralıkta kalmasını sağlamak amacıyla, genotip, organ fonksiyonu ve diğer faktörler dahil olmak üzere, ilaç rejimlerinin bireysel hasta özelliklerine göre ayarlanmasıdır.
Kapsam
Bu konu, ilaç işleme ve yanıtındaki bireyler arası değişkenliğin kaynaklarını, ilaç metabolize eden enzimlerin, taşıyıcıların ve hedeflerin genetiğini ve uygulama kılavuzlarında ifade edilen genotip temelli dozaj çerçevesini kapsamaktadır. Bireyselleştirilmiş dozajın bilimini ve altyapısını tanımlayan bir referans konusu olup, belirli doz önerilerinin bir kaynağı değildir.
Temel sorular
- Aynı doz neden farklı insanlarda farklı maruziyetler ve etkiler üretmektedir?
- Metabolize edici enzimlerdeki, taşıyıcılardaki ve hedeflerdeki hangi genetik varyantlar ilaç yanıtını etkilemektedir?
- Genotip bilgisi eyleme dönüştürülebilir dozaj rehberliğine nasıl çevrilmektedir?
- Klinik olarak ilgili farmakogenomik varyantlar popülasyonlar arasında ne kadar yaygındır?
- Genotip, bir rejimi bireyselleştirmede genetik olmayan faktörlerle nasıl birleşmektedir?
Anahtar kavramlar
- İlaç yanıtında bireyler arası değişkenlik
- İlaç metabolize eden enzim polimorfizmleri
- Metabolize edici fenotipler (zayıf, orta, normal, ultra hızlı)
- Sitokrom P450 varyasyonu
- Farmakodinamik gen varyantları
- Genotipten fenotipe çeviri
- Genotip rehberliğinde dozaj kılavuzları
- Farmakogenomik testlerin uygulanması
Mekanizmalar
İlaç yanıtı, farmakokinetik ve farmakodinamikteki farklılıklar nedeniyle insanlar arasında değişmektedir ve bunun önemli bir kısmı genetik olarak belirlenmektedir. İlaç metabolize eden enzimleri - özellikle sitokrom P450 ailesini - kodlayan genlerdeki varyantlar, bir ilacın aktive edilme veya vücuttan atılma hızını değiştirmekte, zayıftan ultra hızlıya kadar değişen metabolize edici fenotipler üretmekte ve buna göre ilaç maruziyetini değiştirmektedir. Taşıyıcılardaki varyantlar dağılımı, ilaç hedeflerindeki varyantlar ise duyarlılığı değiştirmektedir. Farmakogenomik çerçeveler, ölçülen bir genotipi tahmin edilen bir fenotipe ve ardından dozaj rehberliğine dönüştürmektedir, böylece aşırı veya yetersiz yanıt vermesi beklenen bireyler önceden belirlenebilmekte ve rejimleri kanıta dayalı sınırlar içinde ayarlanabilmektedir.
Klinik önem
Farmakogenomik, test programları ve genotip temelli rehberlik aracılığıyla klinik eczacılığa giderek daha fazla entegre olmakta ve bireysel biyolojinin ilaç yanıtını nasıl şekillendirdiğini göstermektedir. Bir referans konusu olarak, bireyselleştirilmiş dozajın temelini ve altyapısını açıklamaktadır; dozajın nasıl muhakeme edildiğini tanımlamakta olup, herhangi bir birey için spesifik dozlar, genotip yorumları veya tedavi tavsiyesi sağlamamaktadır.
Epidemiyoloji
Klinik olarak ilgili farmakogenomik varyantlar yaygındır ve popülasyonlar arasında eşit olmayan bir şekilde dağılmıştır: büyük ölçekli dizileme meta-analizleri, sitokrom P450 genlerindeki fonksiyonel varyasyonun yaygın olduğunu ve bu nedenle herhangi bir popülasyondaki insanların önemli bir kısmının yaygın olarak kullanılan ilaçların işlenmesini değiştirmesi beklenen aleller taşıdığını göstermektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Uygulama, belirli genotipleri tanımlanmış ilaç-gen çiftleri için dozaj eylemleriyle ilişkilendiren yapılandırılmış öneriler sunan Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) ve Hollanda Farmakogenetik Çalışma Grubu (Dutch Pharmacogenetics Working Group) gibi genotip tabanlı dozaj kılavuzları tarafından desteklenmektedir. Bu kılavuzlar, kanıtlar biriktikçe periyodik olarak güncellenmektedir.
Tarihçe
Yirminci yüzyılın ortalarında bazı hastaların belirli ilaçları alışılmadık derecede yavaş veya hızlı metabolize ettiğine dair gözlemler farmakogenetiği ortaya çıkarmıştır; insan genomunun dizilenmesi ve geniş popülasyon çalışmaları bunu farmakogenomiğe dönüştürmüştür. Zamanla alan, bireysel ilaç-gen ilişkilerini tanımlamaktan, genotip temelli dozajı işlevsel hale getiren konsorsiyum kılavuzları ve klinik test programları oluşturmaya doğru ilerlemiştir.
Tartışmalar
- Önleyici farmakogenomik testler ne kadar geniş çapta uygulanmalıdır?
- Genotip rehberliğinde dozajın belirli ilaç-gen çiftleri için açık bir değeri bulunmaktadır, ancak tüm popülasyonları önleyici olarak test etmenin maliyet etkinliği ve klinik getirisi ile belirli ilaçlar için reaktif olarak test etmenin karşılaştırılması, uygulama kanıtları biriktikçe tartışılmaya devam etmektedir.
İlgili konular
Temel eserler
- wang-2011
- roden-2019
- swen-2011
Sıkça sorulan sorular
- Metabolize edici fenotip nedir?
- Bu, genotipe dayalı olarak bir kişinin belirli bir enzim aracılığıyla bir ilacı ne kadar hızlı işleyeceği tahminini tanımlayan (zayıf, orta, normal veya ultra hızlı metabolize edici gibi) bir sınıflandırmadır ve bu da ilaç maruziyetini etkilemektedir.
- Farmakogenomik diğer dozaj faktörlerinin yerini almakta mıdır?
- Hayır. Genotip birçok girdiden sadece biridir; bireyselleştirilmiş dozaj ayrıca organ fonksiyonunu, yaşı, ağırlığı, komorbiditeleri ve eş zamanlı ilaçları da hesaba katmaktadır ve farmakogenomik rehberlik bu daha geniş klinik tablo içinde uygulanmaktadır.