สารต้านตัวรับและฮอร์โมนบำบัด

ฮอร์โมนบำบัด (endocrine/hormonal therapies) ใช้รักษามะเร็งที่การเจริญเติบโตถูกขับเคลื่อนด้วยฮอร์โมนสเตียรอยด์ ซึ่งส่วนใหญ่คือมะเร็งเต้านมชนิด hormone-receptor-positive และมะเร็งต่อมลูกหมาก โดยการขัดขวางการส่งสัญญาณของฮอร์โมน แทนที่จะฆ่าเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวโดยตรง กลไกการออกฤทธิ์คือการปิดกั้นตัวรับฮอร์โมนโดยตรง (สารต้านตัวรับ เช่น selective estrogen receptor modulators และ anti-androgens) หรือโดยการลดปริมาณฮอร์โมนที่กระตุ้น (เช่น aromatase inhibitors ที่ยับยั้งการสังเคราะห์เอสโตรเจน)

Definition

การบำบัดมะเร็งด้วยฮอร์โมนคือสารที่ขัดขวางการส่งสัญญาณของฮอร์โมนสเตียรอยด์ในเนื้องอกที่ขึ้นกับฮอร์โมน ไม่ว่าจะโดยการต้านตัวรับฮอร์โมนหรือโดยการลดระดับฮอร์โมนในกระแสเลือด ซึ่งจะทำให้เนื้องอกขาดสิ่งกระตุ้นการเจริญเติบโต

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเหตุผลของการมุ่งเป้าไปที่เนื้องอกที่ขึ้นกับฮอร์โมน กลยุทธ์หลักสองประการคือการต้านตัวรับและการลดฮอร์โมน กลุ่มยาหลัก (selective estrogen receptor modulators, aromatase inhibitors, anti-androgens และ gonadotropin-releasing hormone analogues) และความสำคัญของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสถานะตัวรับในการทำนายประโยชน์ ข้อมูลนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้เท่านั้น และไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• ทำไมมะเร็งบางชนิดจึงขึ้นอยู่กับฮอร์โมนสเตียรอยด์ในการเจริญเติบโต?
• การปิดกั้นตัวรับฮอร์โมนแตกต่างจากการลดปริมาณฮอร์โมนอย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่าง selective estrogen receptor modulators, aromatase inhibitors และ anti-androgens?
• ทำไมสถานะตัวรับจึงทำนายว่าใครจะได้รับประโยชน์จากฮอร์โมนบำบัด?

Key concepts

• เนื้องอกชนิด Hormone-receptor-positive
• ตัวรับเอสโตรเจนและตัวรับแอนโดรเจน
• Selective estrogen receptor modulator (SERM)
• Aromatase inhibitor
• Anti-androgen
• Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogue
• การลดฮอร์โมนเทียบกับการต้านตัวรับ
• สถานะตัวรับในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ทำนายผล

Key theories

การพึ่งพาฮอร์โมนและการปิดกั้นตัวรับ

มะเร็งเต้านมชนิด Estrogen-receptor-positive และมะเร็งต่อมลูกหมากที่ขับเคลื่อนด้วยแอนโดรเจนขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณของตัวรับฮอร์โมนเพื่อการเพิ่มจำนวน การขัดขวางสัญญาณนั้น — โดยการต้านตัวรับหรือการกำจัดฮอร์โมน — จะชะลอการเจริญเติบโตของเนื้องอก และขนาดของประโยชน์จะสอดคล้องกับการแสดงออกของตัวรับ ดังที่แสดงในการวิเคราะห์เมตาขนาดใหญ่ของ tamoxifen เสริม

Mechanisms

ฮอร์โมนสเตียรอยด์ เช่น เอสโตรเจนและแอนโดรเจน จะจับกับตัวรับในนิวเคลียสซึ่งทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ ขับเคลื่อนการแสดงออกของยีนที่ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนในเนื้อเยื่อที่ตอบสนองและในเนื้องอกที่เกิดจากเนื้อเยื่อเหล่านั้น ฮอร์โมนบำบัดจะขัดขวางแกนนี้ด้วยสองกลยุทธ์เสริมกัน สารต้านตัวรับจะเข้ายึดครองหรือปรับเปลี่ยนตัวรับ: selective estrogen receptor modulators เช่น tamoxifen จะปิดกั้นตัวรับเอสโตรเจนในเนื้อเยื่อเต้านมแบบแข่งขัน ในขณะที่ anti-androgens จะปิดกั้นตัวรับแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมาก กลยุทธ์การลดฮอร์โมนจะลดลิแกนด์ที่กระตุ้นแทน: aromatase inhibitors จะปิดกั้นเอนไซม์ที่เปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจนในสตรีวัยหมดประจำเดือน และ gonadotropin-releasing hormone analogues จะยับยั้งการผลิตฮอร์โมนจากต่อมเพศ เนื่องจากประสิทธิภาพขึ้นอยู่กับการแสดงออกของตัวรับที่เกี่ยวข้องในเนื้องอก สถานะตัวรับฮอร์โมนที่วัดได้ในเนื้องอกจึงถูกนำมาใช้เพื่อระบุผู้ป่วยที่เหมาะสมสำหรับการบำบัดเหล่านี้ เนื้องอกที่ไม่มีตัวรับมักจะไม่ตอบสนองต่อการรักษา

Clinical relevance

ฮอร์โมนบำบัดเป็นตัวอย่างพื้นฐานของการมุ่งเป้าไปที่การพึ่งพาเส้นทางการส่งสัญญาณของเนื้องอก แทนที่จะมุ่งเป้าไปที่การเพิ่มจำนวนโดยตรง และการทดสอบสถานะตัวรับเป็นแบบอย่างของการเลือกการรักษาโดยใช้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ข้อมูลนี้อธิบายเหตุผลทางเภสัชวิทยาเพื่อสนับสนุนความเข้าใจว่ากลุ่มยานี้ถูกจัดประเภทและออกฤทธิ์อย่างไร ข้อมูลนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้เท่านั้น และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

การวิเคราะห์เมตาแบบผู้ป่วยรายบุคคลขนาดใหญ่โดย Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group ได้ยืนยันว่าการใช้ยา tamoxifen เสริมเป็นเวลาหลายปีช่วยลดการกลับเป็นซ้ำและการเสียชีวิตในมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้นชนิด estrogen-receptor-positive ได้อย่างมาก โดยมีประโยชน์จำกัดเฉพาะในโรคที่มีตัวรับเป็นบวก การทดลองแบบสุ่ม เช่น TEAM ได้เปรียบเทียบ tamoxifen กับสูตรยาที่ใช้ aromatase inhibitor ซึ่งให้ข้อมูลเกี่ยวกับลำดับการใช้กลยุทธ์ทั้งสองนี้ การวิเคราะห์เหล่านี้ทำให้ฮอร์โมนบำบัดเป็นส่วนประกอบมาตรฐานของการรักษาสำหรับโรคชนิด hormone-receptor-positive

History

แนวคิดของมะเร็งที่ขึ้นกับฮอร์โมนมีมาตั้งแต่การสาธิตของ Charles Huggins ในทศวรรษ 1940 ว่าการลดแอนโดรเจนสามารถควบคุมมะเร็งต่อมลูกหมากได้ และการระบุตัวรับเอสโตรเจนโดย Elwood Jensen ยา Tamoxifen ซึ่งพัฒนาขึ้นในทศวรรษ 1960-1970 และได้รับการสนับสนุนทางกลไกโดย V. Craig Jordan ได้กลายเป็นต้นแบบของ selective estrogen receptor modulator สำหรับมะเร็งเต้านม ต่อมา aromatase inhibitors และ anti-androgens รุ่นใหม่ได้ขยายคลังยาฮอร์โมนบำบัด และการวิเคราะห์เมตาแบบร่วมมือขนาดใหญ่ได้ประเมินประโยชน์ระยะยาวของการรักษาด้วยฮอร์โมนที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับ

Debates

ควรจัดลำดับหรือรวมการต้านตัวรับและการลดฮอร์โมนอย่างไร?

Selective estrogen receptor modulators และ aromatase inhibitors ออกฤทธิ์ผ่านจุดที่แตกต่างกันในแกนเอสโตรเจน และการทดลองเช่น TEAM ได้ตรวจสอบว่าการยับยั้ง aromatase ตั้งแต่แรกเริ่มหรือกลยุทธ์การเปลี่ยนยาแบบสลับกันจะดีกว่า ซึ่งคำตอบขึ้นอยู่กับลักษณะของผู้ป่วยและเนื้องอก

Key figures

• V. Craig Jordan
• Elwood Jensen
• Charles Huggins
• Mitchell Dowsett

Seminal works

• ebctcg-2005
• ebctcg-2011
• jordan-2003

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างสารต้านตัวรับและการลดฮอร์โมนในการรักษามะเร็ง?

สารต้านตัวรับ เช่น tamoxifen จะปิดกั้นตัวรับฮอร์โมนเพื่อไม่ให้ฮอร์โมนส่งสัญญาณได้ ในขณะที่การลดฮอร์โมน เช่น aromatase inhibitor จะลดปริมาณฮอร์โมนที่ผลิตขึ้น ทั้งสองวิธีขัดขวางแกนการส่งเสริมการเจริญเติบโตเดียวกันจากจุดที่แตกต่างกัน

ทำไมจึงต้องทดสอบสถานะตัวรับก่อนการบำบัดด้วยฮอร์โมน?

ฮอร์โมนบำบัดจะช่วยเฉพาะเนื้องอกที่ขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณของตัวรับฮอร์โมนเท่านั้น ดังนั้นการทดสอบว่าเนื้องอกแสดงออกถึงตัวรับที่เกี่ยวข้องหรือไม่จะช่วยระบุว่าใครมีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์ เนื้องอกที่ไม่มีตัวรับมักจะไม่ตอบสนองต่อการรักษา