การเติมหมู่ฟอสเฟตในโปรตีนและโปรตีนไคเนส

การเติมหมู่ฟอสเฟตในโปรตีน ซึ่งเป็นการเติมหมู่ฟอสเฟตแบบผันกลับได้เข้าสู่โปรตีน เป็นหนึ่งในกลไกที่แพร่หลายที่สุดที่เซลล์ใช้ควบคุมการทำงาน ตำแหน่ง และปฏิสัมพันธ์ของโปรตีน โปรตีนไคเนสเร่งปฏิกิริยาการถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟตจาก ATP ไปยังกรดอะมิโนซีรีน, ทรีโอนีน หรือไทโรซีนที่จำเพาะ ในขณะที่โปรตีนฟอสฟาเทสจะกำจัดหมู่ฟอสเฟตออกไป ซึ่งทั้งหมดนี้รวมกันเป็นสวิตช์โมเลกุลแบบผันกลับได้ที่เป็นหัวใจสำคัญของการส่งสัญญาณ

Definition

การเติมหมู่ฟอสเฟตในโปรตีนคือการถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟตแบบผันกลับได้ที่เร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์จาก ATP ไปยังกรดอะมิโนที่จำเพาะของโปรตีนเป้าหมายโดยโปรตีนไคเนส ซึ่งจะถูกย้อนกลับโดยโปรตีนฟอสฟาเทส จึงเป็นการปรับเปลี่ยนการทำงานของโปรตีนเป้าหมาย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเคมีและการควบคุมการเติมหมู่ฟอสเฟตในโปรตีน ตระกูลไคเนสหลัก (ซีรีน/ทรีโอนีนไคเนส และไทโรซีนไคเนส) ฟอสฟาเทสที่ทำงานตรงข้ามกัน และบทบาทของสวิตช์นี้ในการถ่ายทอดและรวมสัญญาณ โดยถือเป็นหัวข้อทางชีวเคมีและโมเลกุลภายในการส่งสัญญาณ

Core questions

• การเติมหมู่ฟอสเฟตเปลี่ยนแปลงกิจกรรมหรือปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนได้อย่างไร?
• ไคเนสจดจำสารตั้งต้นที่ถูกต้องได้อย่างไร?
• ความสมดุลระหว่างกิจกรรมไคเนสและฟอสฟาเทสถูกควบคุมได้อย่างไร?

Key concepts

• ซีรีน/ทรีโอนีนไคเนส
• ไทโรซีนไคเนส
• โปรตีนฟอสฟาเทส
• ATP ในฐานะผู้ให้หมู่ฟอสเฟต
• ความจำเพาะของสารตั้งต้นและรูปแบบฉันทามติ
• สวิตช์โมเลกุลแบบผันกลับได้
• ไคโนม

Mechanisms

โปรตีนไคเนสจะจับกับ ATP และโปรตีนที่เป็นสารตั้งต้น และถ่ายโอนหมู่แกมมา-ฟอสเฟตของ ATP ไปยังกรดอะมิโนที่มีหมู่ไฮดรอกซิล ได้แก่ ซีรีนหรือทรีโอนีนสำหรับไคเนสกลุ่มใหญ่ที่สุด และไทโรซีนสำหรับไทโรซีนไคเนส หมู่ฟอสเฟตที่ถูกเติมเข้าไปซึ่งมีขนาดใหญ่และมีประจุลบ จะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเฉพาะที่ของสารตั้งต้น หรือสร้างตำแหน่งการจับสำหรับโปรตีนคู่ค้า ซึ่งจะเปิดหรือปิดการทำงานของสารตั้งต้น ฟอสฟาเทสจะเร่งปฏิกิริยาย้อนกลับ ดังนั้นสถานะการเติมหมู่ฟอสเฟตของโปรตีนจึงสะท้อนถึงความสมดุลของกิจกรรมไคเนสและฟอสฟาเทสที่ทำงานตรงข้ามกัน ไคเนสหลายชนิดถูกควบคุมโดยการเติมหมู่ฟอสเฟตด้วยตัวมันเอง ทำให้สามารถจัดเรียงเป็นลำดับขั้นได้ จีโนมของมนุษย์เข้ารหัสไคเนสกลุ่มใหญ่ ซึ่งเรียกรวมกันว่าไคโนม (kinome) ซึ่งให้ความจำเพาะผ่านลำดับการจดจำสารตั้งต้นที่แตกต่างกันและการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นภายในเซลล์

Clinical relevance

กิจกรรมไคเนสที่ผิดปกติมีส่วนทำให้เกิดโรคมะเร็งและโรคอื่นๆ และโปรตีนไคเนสเป็นกลุ่มเป้าหมายหลักของยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งตัวรับไทโรซีนไคเนสมีความสำคัญต่อการส่งสัญญาณปัจจัยการเจริญเติบโต ข้อมูลนี้อธิบายชีวเคมีพื้นฐานในระดับอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

หัวข้อนี้มีพื้นฐานมาจากเอนไซม์วิทยา ชีววิทยาโครงสร้าง และจีโนมิกส์ โดยได้รับการสนับสนุนจากการวิจัยเบื้องต้น บทวิจารณ์และตำราที่เชื่อถือได้ มากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

การค้นพบของ Edwin Krebs และ Edmond Fischer ในช่วงกลางทศวรรษ 1950 ว่าไกลโคเจนฟอสฟอริเลสถูกกระตุ้นโดยการเติมหมู่ฟอสเฟต ได้สร้างการเติมหมู่ฟอสเฟตแบบผันกลับได้ให้เป็นกลไกการควบคุม ซึ่งเป็นผลงานที่ได้รับการยอมรับด้วยรางวัลโนเบล การระบุการเติมหมู่ฟอสเฟตในไทโรซีนและตัวรับไทโรซีนไคเนสในภายหลังได้ขยายแนวคิดไปสู่การส่งสัญญาณปัจจัยการเจริญเติบโต และการจัดทำรายการไคโนมของมนุษย์อย่างเป็นระบบได้วางตระกูลไคเนสไว้ในกรอบงานทั่วทั้งจีโนม

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Joseph Schlessinger
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-fischer-1955
• manning-2002
• lemmon-2010

Frequently asked questions

เหตุใดการเติมหมู่ฟอสเฟตจึงเป็นกลไกการควบคุมที่พบบ่อยเช่นนี้?

มันรวดเร็ว ผันกลับได้ และใช้ ATP ที่เซลล์มีอยู่แล้ว การเพิ่มหรือกำจัดหมู่ฟอสเฟตที่มีประจุสามารถเปิดหรือปิดการทำงานของโปรตีนได้อย่างรวดเร็ว ทำให้เป็นอุปกรณ์ควบคุมที่มีประสิทธิภาพและปรับแต่งได้

ความแตกต่างระหว่างซีรีน/ทรีโอนีนไคเนสและไทโรซีนไคเนสคืออะไร?

พวกมันแตกต่างกันในกรดอะมิโนที่พวกมันเติมหมู่ฟอสเฟต: ซีรีน/ทรีโอนีนไคเนสจะเติมหมู่ฟอสเฟตไปยังกรดอะมิโนซีรีนหรือทรีโอนีน ในขณะที่ไทโรซีนไคเนสจะทำงานกับกรดอะมิโนไทโรซีน ทั้งสองถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟตจาก ATP แต่พวกมันจดจำสารตั้งต้นและวิถีการทำงานที่แตกต่างกัน