การก่อตัวและการกระตุ้นทางชีวภาพของสารเมแทบอไลต์ที่เป็นพิษ

การกระตุ้นทางชีวภาพ (bioactivation) คือกระบวนการที่เมแทบอลิซึมของยาเปลี่ยนโมเลกุลตั้งต้นที่ไม่เป็นอันตรายไปเป็นสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทางเคมีซึ่งสามารถก่อให้เกิดอันตรายได้ สารที่มีปฏิกิริยา เช่น อีพอกไซด์ (epoxides), ควิโนน (quinones), ควิโนนอิมีน (quinone imines) และไนทรีเนียมไอออน (nitrenium ions) สามารถจับกับโปรตีน, ดีเอ็นเอ หรือโมเลกุลอื่น ๆ ในเซลล์ด้วยพันธะโควาเลนต์, ลดปริมาณกลูตาไธโอน (glutathione) ที่ทำหน้าที่ป้องกัน และกระตุ้นให้เกิดการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ เนื่องจากเอนไซม์เมแทบอลิซึมเดียวกันที่ทำหน้าที่กำจัดพิษของยา ก็สามารถสร้างสารตัวกลางที่มีปฏิกิริยาเหล่านี้ได้ การกระตุ้นทางชีวภาพจึงเป็นข้อกังวลหลักในการทำความเข้าใจความเป็นพิษที่เกิดจากยา

Definition

การกระตุ้นทางชีวภาพ (bioactivation) (การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่เป็นพิษ) คือการเปลี่ยนแปลงทางเมแทบอลิซึมของยาไปเป็นสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทางเคมี ซึ่งสามารถจับกับโมเลกุลขนาดใหญ่ในเซลล์ด้วยพันธะโควาเลนต์ หรือสร้างความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษจากยาเมื่อกลไกป้องกันถูกเกินขีดจำกัด

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่เมแทบอลิซึม — โดยเฉพาะอย่างยิ่งการออกซิเดชันโดยไซโตโครม P450 — สามารถสร้างสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยา, ประเภททางเคมีของสารที่มีปฏิกิริยา, ผลกระทบต่อเซลล์จากการจับด้วยพันธะโควาเลนต์และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน, และบทบาทในการป้องกันของการจับกับกลูตาไธโอน (glutathione conjugation) หัวข้อนี้เป็นประเด็นทางเคมีและพิษวิทยาภายในขอบเขตของเมแทบอลิซึมของยา; อธิบายกลไกของการกระตุ้นทางชีวภาพและไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เมแทบอลิซึมเปลี่ยนยาที่เสถียรให้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาและอาจเป็นพิษได้อย่างไร?
• สารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาประเภทใดที่มีความสำคัญมากที่สุด?
• สารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทำลายเซลล์ได้อย่างไรเมื่อเกิดขึ้นแล้ว?
• กลไกป้องกันใดบ้าง เช่น การจับกับกลูตาไธโอน ที่จำกัดผลกระทบของสารเหล่านี้?
• เหตุใดการกระตุ้นทางชีวภาพจึงมีความสำคัญในการออกแบบยาและพิษวิทยา?

Key concepts

• การกระตุ้นทางชีวภาพ (Bioactivation)
• สารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยา (Reactive metabolites)
• สารอิเล็กโทรไฟล์ (Electrophiles) (อีพอกไซด์, ควิโนน, ควิโนนอิมีน)
• การจับด้วยพันธะโควาเลนต์กับโปรตีนและดีเอ็นเอ (Covalent binding to proteins and DNA)
• การลดลงของกลูตาไธโอน (Glutathione depletion)
• ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน (Oxidative stress)
• ความสมดุลระหว่างการกำจัดพิษกับการเกิดพิษ (Detoxification versus toxication balance)
• ความเป็นพิษของยาเฉพาะบุคคล (Idiosyncratic drug toxicity)

Mechanisms

สารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยามักจะถูกสร้างขึ้นเมื่อเอนไซม์ออกซิเดชัน — ซึ่งส่วนใหญ่คือไซโตโครม P450 — เปลี่ยนหมู่ฟังก์ชันที่เสถียรให้เป็นสารอิเล็กโทรไฟล์ (electrophilic species) วงแหวนอะโรมาติกสามารถถูกออกซิไดซ์เป็นอารีนออกไซด์ (arene oxides) (อีพอกไซด์), ฟีนอล (phenols) และอะมิโนฟีนอล (aminophenols) เป็นควิโนน (quinones) และควิโนนอิมีน (quinone imines), และเอมีนบางชนิดเป็นไนทรีเนียมไอออน (nitrenium ions); สารอิเล็กโทรไฟล์ดังกล่าวจะทำปฏิกิริยากับตำแหน่งนิวคลีโอฟิลิก (nucleophilic sites) บนโปรตีน, กรดนิวคลีอิก และกลูตาไธโอน โดยปกติแล้ว การจับกับกลูตาไธโอน (glutathione conjugation) ซึ่งเร่งปฏิกิริยาโดยกลูตาไธโอน เอส-ทรานสเฟอเรส (glutathione S-transferases) จะดักจับและกำจัดพิษของสารเหล่านี้ แต่เมื่อการก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาเร็วกว่ากลไกป้องกันนี้ กลูตาไธโอนจะถูกใช้หมดไป และสารอิเล็กโทรไฟล์จะจับกับโมเลกุลขนาดใหญ่ในเซลล์ด้วยพันธะโควาเลนต์ ทำให้เกิดสารแอดดักต์ของโปรตีน (protein adducts), รบกวนการทำงาน และสร้างความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การบาดเจ็บที่เกิดขึ้น — และในบางกรณี การเกิดแฮปเทเนชัน (haptenation) ของโปรตีนที่อาจกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน — เป็นพื้นฐานเชิงกลไกสำหรับความเป็นพิษต่ออวัยวะหลายรูปแบบที่เกิดจากยา ความสมดุลระหว่างการเกิดพิษ (toxication) และการกำจัดพิษ (detoxication) มักจะเป็นตัวกำหนดผลลัพธ์ มากกว่ายาตั้งต้นเพียงอย่างเดียว

Clinical relevance

การกระตุ้นทางชีวภาพอธิบายว่าเหตุใดยาบางชนิดที่ตัวมันเองไม่เป็นอันตรายจึงสามารถทำให้เกิดการบาดเจ็บต่ออวัยวะผ่านสารเมแทบอไลต์ของมันได้ และเหตุใดความสมดุลระหว่างการก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาและการจับกับสารป้องกันจึงถูกศึกษาในระหว่างการพัฒนายาเพื่อระบุความเสี่ยงของความเป็นพิษ มันเชื่อมโยงเคมีของเมแทบอลิซึมเข้ากับความปลอดภัย ข้อมูลนี้แสดงกลไกเหล่านี้เป็นความรู้เชิงอ้างอิง; อธิบายว่าความเป็นพิษสามารถเกิดขึ้นได้อย่างไร และไม่ใช่แหล่งข้อมูลคำแนะนำทางคลินิกหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

หลักฐานเกี่ยวกับการกระตุ้นทางชีวภาพมาจากการศึกษาการดักจับสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาและการจับด้วยพันธะโควาเลนต์ในหลอดทดลอง (in vitro), พิษวิทยาเชิงกลไก, และการวิเคราะห์กรณีการบาดเจ็บของอวัยวะที่เกิดจากยา ซึ่งถูกสังเคราะห์ในบทวิจารณ์เมแทบอลิซึมของยาและพิษวิทยาเคมี การปฏิบัติในการพัฒนายาได้รวมการคัดกรองศักยภาพในการเกิดสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยา แต่หัวข้อนี้เป็นภาพรวมเชิงการศึกษามากกว่าจะเป็นระเบียบปฏิบัติ

History

แนวคิดที่ว่าเมแทบอลิซึมสามารถสร้างความเป็นพิษได้แทนที่จะกำจัดพิษ เริ่มเป็นรูปเป็นร่างตั้งแต่ทศวรรษ 1970 เมื่อการศึกษาความเป็นพิษต่อตับของอะเซตามิโนเฟน (acetaminophen hepatotoxicity) แสดงให้เห็นว่าสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาที่สร้างโดยไซโตโครม P450 ทำให้กลูตาไธโอนในตับลดลงและจับกับโปรตีนในตับด้วยพันธะโควาเลนต์ งานวิจัยนี้ได้สร้างแนวคิดของการกระตุ้นทางชีวภาพและความสมดุลของการเกิดพิษ-การกำจัดพิษ ซึ่งถูกขยายไปยังยาอื่น ๆ อีกมากมาย และกลายเป็นข้อพิจารณาที่ได้รับการยอมรับในพิษวิทยาเคมีและความปลอดภัยของยา

Debates

การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาสามารถทำนายความเป็นพิษของยาจริงได้ดีเพียงใด?

ยาหลายชนิดสร้างสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาในหลอดทดลอง (in vitro) แต่มีความปลอดภัยทางคลินิก ดังนั้นขอบเขตที่การคัดกรองการกระตุ้นทางชีวภาพสามารถทำนายการบาดเจ็บของอวัยวะในโลกแห่งความเป็นจริง — และวิธีการชั่งน้ำหนักกับปริมาณยาและปัจจัยอื่น ๆ — ยังคงเป็นประเด็นของการอภิปรายเชิงระเบียบวิธี

Key figures

• B. Kevin Park
• F. Peter Guengerich
• Munir Pirmohamed
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• park-2005
• guengerich-2007

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการกำจัดพิษ (detoxification) และการกระตุ้นทางชีวภาพ (bioactivation) คืออะไร?

การกำจัดพิษจะเปลี่ยนยาให้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่อันตรายน้อยลงและขับออกได้ง่ายขึ้น ในขณะที่การกระตุ้นทางชีวภาพจะทำในทางตรงกันข้าม — คือสร้างสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทางเคมีที่สามารถทำลายเซลล์ได้; เอนไซม์เดียวกันสามารถทำได้ทั้งสองอย่างขึ้นอยู่กับสารตั้งต้น

เหตุใดกลูตาไธโอนจึงมีความสำคัญในบริบทนี้?

กลูตาไธโอนจะจับและทำให้สารเมแทบอไลต์อิเล็กโทรฟิลิกที่มีปฏิกิริยาหลายชนิดเป็นกลาง ดังนั้นจึงเป็นกลไกป้องกันที่สำคัญ; เมื่อการก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทำให้กลูตาไธโอนลดลงเร็วกว่าที่มันจะถูกเติมเต็ม สารอิเล็กโทรไฟล์ที่ไม่ได้จับก็จะสามารถจับกับโมเลกุลในเซลล์และก่อให้เกิดการบาดเจ็บได้