ระบบไซโตโครม P450 และปฏิกิริยาระหว่างยา

เอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP) เป็นซูเปอร์แฟมิลีของโมโนออกซิเจเนสที่มีฮีม ซึ่งเร่งปฏิกิริยาเมแทบอลิซึมของยาแบบออกซิเดชันส่วนใหญ่ในตับและลำไส้ของมนุษย์ ไอโซฟอร์มจำนวนน้อย — โดยเฉพาะ CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 และ CYP1A2 — จัดการกับยาที่ใช้ในทางคลินิกส่วนใหญ่ เนื่องจากยาหลายชนิดใช้เอนไซม์เหล่านี้ร่วมกันและสามารถยับยั้งหรือกระตุ้นเอนไซม์ได้ ระบบ CYP จึงเป็นพื้นฐานกลไกหลักสำหรับปฏิกิริยาระหว่างยาทางเมแทบอลิซึม

Definition

ระบบไซโตโครม P450 เป็นซูเปอร์แฟมิลีของเอนไซม์ฮีม-ไทโอเลต โมโนออกซิเจเนส ที่ออกซิไดซ์ยาและสารแปลกปลอมอื่นๆ โดยใช้ออกซิเจนโมเลกุลและ NADPH; การใช้ร่วมกัน การยับยั้ง และการกระตุ้นไอโซฟอร์มของมันเป็นพื้นฐานของปฏิกิริยาระหว่างยาทางเมแทบอลิซึมส่วนใหญ่

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมโครงสร้างและวัฏจักรเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ไซโตโครม P450, ไอโซฟอร์มหลักที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของยาในมนุษย์และการตั้งชื่อ, และกลไกการยับยั้งและการกระตุ้น CYP ที่ทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยา หัวข้อนี้ถือว่าระบบ CYP เป็นหัวข้อทางเคมีและเภสัชวิทยา โดยจะอธิบายว่าปฏิกิริยาเกิดขึ้นได้อย่างไรและไม่ใช่แนวทางการให้ยาทางคลินิก

Core questions

• เอนไซม์ไซโตโครม P450 ออกซิไดซ์ยาในระดับโมเลกุลได้อย่างไร?
• ไอโซฟอร์ม CYP ของมนุษย์ชนิดใดที่เมแทบอไลซ์ยาที่ใช้ในทางคลินิกส่วนใหญ่?
• เอนไซม์ CYP ได้รับการตั้งชื่อและจัดระเบียบเป็นแฟมิลีและซับแฟมิลีได้อย่างไร?
• การยับยั้งและการกระตุ้นเอนไซม์ทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยาได้อย่างไร?
• เหตุใดปฏิกิริยาที่เกิดจาก CYP จึงแตกต่างกันมากในแต่ละบุคคล?

Key concepts

• ฮีม-ไทโอเลต โมโนออกซิเจเนส
• วัฏจักรเร่งปฏิกิริยาของ CYP
• ไอโซฟอร์มหลัก (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• การตั้งชื่อ CYP (แฟมิลี/ซับแฟมิลี)
• การยับยั้งเอนไซม์ (แบบย้อนกลับและแบบขึ้นกับกลไก)
• การกระตุ้นเอนไซม์
• ปฏิกิริยาระหว่างยา
• สารตั้งต้น สารยับยั้ง และสารกระตุ้น

Mechanisms

เอนไซม์ไซโตโครม P450 แต่ละชนิดมีเหล็กฮีมที่ประสานงานโดยซิสเตอีนไทโอเลต; ในวัฏจักรเร่งปฏิกิริยา เอนไซม์จะจับกับสารตั้งต้น รับอิเล็กตรอนจาก NADPH ผ่านไซโตโครม P450 รีดักเทส กระตุ้นออกซิเจนโมเลกุล และแทรกอะตอมออกซิเจนหนึ่งอะตอมเข้าไปในสารตั้งต้นในขณะที่รีดิวซ์อีกอะตอมหนึ่งเป็นน้ำ จีโนมของมนุษย์เข้ารหัสยีน CYP จำนวนมากที่จัดเรียงตามความเหมือนของลำดับเป็นแฟมิลี (มีความเหมือนกัน >40%) และซับแฟมิลี (>55%) แต่มีเพียงไม่กี่ชนิด — ส่วนใหญ่คือ CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 และ CYP1A2 — ที่รับผิดชอบการออกซิเดชันของยาส่วนใหญ่ ปฏิกิริยาเกิดขึ้นเมื่อยาชนิดหนึ่งยับยั้งไอโซฟอร์ม CYP (แบบแข่งขัน หรือแบบไม่ย้อนกลับผ่านการยับยั้งที่ขึ้นกับกลไก) และทำให้ความเข้มข้นของสารตั้งต้นที่ให้ร่วมกันเพิ่มขึ้น หรือกระตุ้นไอโซฟอร์ม (โดยทั่วไปโดยการกระตุ้นตัวรับนิวเคลียร์ที่เพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์) และทำให้ความเข้มข้นของสารตั้งต้นลดลง ขนาดของผลกระทบเหล่านี้แตกต่างกันไปตามไอโซฟอร์ม ยาที่เกี่ยวข้อง และกิจกรรมของเอนไซม์แต่ละบุคคล

Clinical relevance

ระบบไซโตโครม P450 อธิบายว่าเหตุใดการใช้ยาร่วมกันบางชนิดจึงสามารถเพิ่มหรือลดระดับยาในเลือดได้อย่างมาก ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมโปรไฟล์สารตั้งต้น สารยับยั้ง และสารกระตุ้น CYP จึงได้รับการประเมินในระหว่างการพัฒนายาและการทำนายปฏิกิริยา ความรู้เกี่ยวกับไอโซฟอร์มหลักยังเป็นกรอบว่าความแตกต่างทางพันธุกรรมและปัจจัยอื่นๆ เปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมได้อย่างไร ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเหล่านั้นเป็นความรู้พื้นฐานและไม่ได้ให้คำแนะนำการให้ยาหรือการจัดการปฏิกิริยาแบบเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

การจำแนกลักษณะของเอนไซม์ CYP อาศัยเอนไซม์วิทยา การศึกษาเอนไซม์ลูกผสมและไมโครโซม และการศึกษาปฏิกิริยาเภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์ โดยมีคณะกรรมการถาวรดูแลการตั้งชื่อยีนและไอโซฟอร์ม แนวทางการกำกับดูแลปฏิกิริยาระหว่างยา (เช่น จาก US FDA และ EMA) ระบุว่าศักยภาพการเกิดปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับ CYP ควรได้รับการศึกษาอย่างไรในระหว่างการพัฒนา แต่หัวข้อนี้เป็นภาพรวมทางการศึกษามากกว่าจะเป็นระเบียบปฏิบัติ

History

ไซโตโครม P450 ได้รับการตั้งชื่อในช่วงต้นทศวรรษ 1960 สำหรับสารสีไมโครโซมที่มีสารเชิงซ้อนคาร์บอนมอนอกไซด์ดูดซับแสงที่ 450 นาโนเมตร และบทบาทของมันในฐานะตัวเร่งปฏิกิริยาที่กระตุ้นออกซิเจนในการออกซิเดชันของยาได้รับการยืนยันในช่วงทศวรรษต่อมา การโคลนและการจัดลำดับยีน CYP ตั้งแต่ทศวรรษ 1980 เป็นต้นมานำไปสู่การตั้งชื่อแฟมิลีและซับแฟมิลีที่เป็นระบบ และการรับรู้ถึงชุดไอโซฟอร์มหลักจำนวนน้อยที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของยาในมนุษย์ทำให้ระบบนี้เป็นกรอบการจัดระเบียบสำหรับการทำนายปฏิกิริยาระหว่างยาทางเมแทบอลิซึม

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

ทำไม CYP3A4 จึงมีความสำคัญมากสำหรับปฏิกิริยาระหว่างยา?

CYP3A4 เป็นไอโซฟอร์ม CYP ที่มีมากที่สุดในตับและลำไส้ และเมแทบอไลซ์ยาที่วางตลาดจำนวนมาก ดังนั้นสารยับยั้งหรือสารกระตุ้น CYP3A4 จึงสามารถส่งผลต่อระดับยาหลายชนิดที่ให้ร่วมกันได้

ความแตกต่างระหว่างการยับยั้งและการกระตุ้นเอนไซม์คืออะไร?

การยับยั้งจะลดกิจกรรมของเอนไซม์ CYP และมักจะเพิ่มระดับยาที่เป็นสารตั้งต้น ซึ่งมักจะเกิดขึ้นภายในไม่กี่ชั่วโมง ในขณะที่การกระตุ้นจะเพิ่มปริมาณและกิจกรรมของเอนไซม์ในช่วงหลายวันและมักจะลดระดับสารตั้งต้น