ความหลากหลายทางพันธุกรรมในการเมแทบอลิซึมของยา

ความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยา ซึ่งเป็นหัวข้อของเภสัชพันธุศาสตร์ (pharmacogenetics) อธิบายถึงสาเหตุส่วนใหญ่ที่ทำให้แต่ละบุคคลมีการตอบสนองต่อยาชนิดเดียวกันแตกต่างกันไป ความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (inherited polymorphisms) ในยีน เช่น CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT และ UGT1A1 สามารถทำให้บุคคลเป็นผู้เมแทบอไลซ์ได้ไม่ดี (poor), ปานกลาง (intermediate), กว้างขวาง (extensive) หรือรวดเร็วมาก (ultrarapid) ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของยาที่ออกฤทธิ์ และโอกาสที่จะเกิดผลไม่เพียงพอหรือความเป็นพิษ ความแตกต่างเหล่านี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ แตกต่างกันไปในแต่ละประชากร และเป็นพื้นฐานทางเคมี-พันธุกรรมสำหรับการใช้ยาเฉพาะบุคคล

Definition

ความหลากหลายทางพันธุกรรมในการเมแทบอลิซึมของยา หมายถึงความแตกต่างที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (polymorphisms) ในยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยา ซึ่งเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ จัดประเภทบุคคลออกเป็นฟีโนไทป์การเมแทบอไลซ์ และมีส่วนทำให้เกิดความแปรปรวนในการได้รับยาและการตอบสนองต่อยา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่ความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดมาในยีนของเอนไซม์เมแทบอไลซ์ทำให้เกิดฟีโนไทป์การเมแทบอไลซ์ที่แตกต่างกัน เอนไซม์ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมหลักที่เกี่ยวข้อง และวิธีการอธิบายและประยุกต์ใช้ความหลากหลายนี้ผ่านเภสัชพันธุศาสตร์ โดยถือว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมเป็นหัวข้อทางเคมี พันธุกรรม และเภสัชวิทยาภายในการเมแทบอลิซึมของยา ไม่ใช่แนวทางการให้ยาทางคลินิก

Core questions

• ความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดมาเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยาได้อย่างไร?
• ฟีโนไทป์การเมแทบอไลซ์ (ไม่ดี, ปานกลาง, กว้างขวาง, รวดเร็วมาก) หมายถึงอะไร?
• เอนไซม์ใดบ้างที่เป็นเป้าหมายที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมที่สำคัญทางคลินิกมากที่สุด?
• เหตุใดความถี่ของอัลลีลของผู้เมแทบอไลซ์จึงแตกต่างกันไปในแต่ละประชากร?
• เภสัชพันธุศาสตร์แปลความหลากหลายนี้ให้เป็นความรู้สำหรับการใช้ยาได้อย่างไร?

Key concepts

• เภสัชพันธุศาสตร์
• ความหลากหลายทางพันธุกรรม
• ฟีโนไทป์การเมแทบอไลซ์ (PM, IM, EM, UM)
• ระบบการตั้งชื่ออัลลีลแบบดาว (*)
• เอนไซม์ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรม (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• จำนวนสำเนาของยีนและการเพิ่มจำนวน
• ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์
• ความแตกต่างของความถี่อัลลีลในประชากร

Mechanisms

ความแตกต่างของลำดับที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม เช่น การเปลี่ยนแปลงนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (single-nucleotide variants), การแทรกหรือลบขนาดเล็ก (small insertions or deletions), การลบยีน (gene deletions) และการเพิ่มจำนวนยีน (gene duplications) จะเปลี่ยนแปลงปริมาณหรือกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์เมแทบอไลซ์ การเปลี่ยนแปลงที่ทำให้สูญเสียการทำงาน (loss-of-function variants) จะลดหรือกำจัดกิจกรรม ทำให้เกิดผู้เมแทบอไลซ์ปานกลางหรือไม่ดี ซึ่งยาที่เป็นสารตั้งต้นจะสะสม ในขณะที่การเพิ่มจำนวนยีนสามารถทำให้เกิดผู้เมแทบอไลซ์ที่รวดเร็วมาก ซึ่งจะกำจัดยาได้เร็วกว่าปกติ สำหรับยาโปรดรัก (prodrugs) ที่ต้องมีการกระตุ้น ความสัมพันธ์จะกลับกัน อัลลีลที่แตกต่างกันจะถูกจัดหมวดหมู่ด้วยระบบการตั้งชื่อแบบดาว (*) และการรวมกันของอัลลีลที่ถ่ายทอดมาสองอัลลีลจะทำนายฟีโนไทป์การเมแทบอไลซ์ เนื่องจากอัลลีลเหล่านี้เกิดขึ้นและแพร่กระจายแตกต่างกันไปในประชากรมนุษย์ ความถี่ของอัลลีลเหล่านี้ และดังนั้นการกระจายตัวของผู้เมแทบอไลซ์โดยทั่วไป จึงแตกต่างกันไปในแต่ละกลุ่มบรรพบุรุษ

Clinical relevance

ความหลากหลายทางพันธุกรรมในการเมแทบอลิซึมช่วยอธิบายว่าทำไมการได้รับยาในปริมาณมาตรฐานจึงอาจทำให้เกิดผลน้อยเกินไปในผู้เมแทบอไลซ์ที่รวดเร็ว หรือได้รับยามากเกินไปและเกิดผลข้างเคียงในผู้เมแทบอไลซ์ที่ไม่ดี และเป็นพื้นฐานสำหรับการทดสอบทางเภสัชพันธุศาสตร์และกรอบการให้ยา ข้อมูลนี้อธิบายถึงพันธุกรรมและเคมีพื้นฐานเพื่อเป็นความรู้เชิงอ้างอิง โดยอธิบายว่าความหลากหลายมีอิทธิพลต่อการจัดการยาอย่างไร และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการทดสอบหรือคำแนะนำการให้ยาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ความถี่ของอัลลีลของเอนไซม์เมแทบอไลซ์ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมหลักแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละประชากร: การสำรวจลำดับขนาดใหญ่แสดงให้เห็นว่าการกระจายตัวของอัลลีลที่แตกต่างกันของไซโตโครม P450 และดังนั้นฟีโนไทป์ของผู้เมแทบอไลซ์ที่ไม่ดีและรวดเร็วมาก แตกต่างกันอย่างชัดเจนในแต่ละภูมิภาคทั่วโลก ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของสาเหตุที่สถานะการเมแทบอไลซ์ไม่สามารถสันนิษฐานได้จากตัวเลขทั่วโลกเพียงตัวเดียว

Evidence & guidelines

หลักฐานมาจากงานวิจัยการเชื่อมโยงระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์ การสำรวจลำดับประชากร และงานวิจัยเภสัชจลนศาสตร์ทางคลินิก ซึ่งถูกสังเคราะห์เป็นแหล่งข้อมูลเภสัชพันธุศาสตร์และกรอบการให้ยา เช่น ของ Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) และ Dutch Pharmacogenetics Working Group แนวทางเหล่านั้นแปลจีโนไทป์เป็นคำแนะนำการสั่งยาสำหรับแพทย์; หัวข้อนี้เป็นภาพรวมทางการศึกษามากกว่าจะเป็นระเบียบปฏิบัติ

History

เภสัชพันธุศาสตร์เกิดขึ้นในปี 1950 จากการสังเกตความแตกต่างที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในการจัดการยา เช่น การอะซิทิเลชันของไอโซไนอาซิดที่แปรผัน และการตอบสนองที่ยืดเยื้อต่อซัคซินิลโคลีน ซึ่งนำไปสู่แนวคิดที่ว่า 'ความผิดปกติแต่กำเนิด' ของเมแทบอลิซึมมีอิทธิพลต่อการตอบสนองต่อยา การค้นพบความหลากหลายทางพันธุกรรมของเดบริโซควีน/สปาร์เทอีน (CYP2D6) ในช่วงปลายทศวรรษ 1970 และการระบุลักษณะทางโมเลกุลของยีนเอนไซม์ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมในภายหลัง ได้เปลี่ยนสาขาวิชานี้ให้เป็นวิทยาศาสตร์ทางเคมี-พันธุกรรมที่ชัดเจน ซึ่งต่อมาได้ขยายไปสู่เภสัชจีโนมิกส์ทั่วทั้งจีโนม

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

อะไรคือ 'ผู้เมแทบอไลซ์ที่ไม่ดี'?

ผู้เมแทบอไลซ์ที่ไม่ดีจะได้รับอัลลีลที่ลดลงหรือสูญเสียการทำงานสองอัลลีลของเอนไซม์เมแทบอไลซ์ ดังนั้นจึงสลายยาที่เป็นสารตั้งต้นได้ช้า ซึ่งมีแนวโน้มที่จะเพิ่มระดับยา สำหรับยาโปรดรักที่ต้องการการกระตุ้น สถานะเดียวกันนี้อาจลดระดับยาที่ออกฤทธิ์ได้

เหตุใดสถานะการเมแทบอไลซ์จึงแตกต่างกันไปในแต่ละประชากร?

อัลลีลที่แตกต่างกันซึ่งกำหนดกิจกรรมของเอนไซม์เกิดขึ้นและแพร่กระจายแตกต่างกันไปตลอดประวัติศาสตร์ของมนุษย์ ดังนั้นความถี่ของอัลลีลเหล่านี้ และการกระจายตัวของผู้เมแทบอไลซ์ที่เกิดขึ้น จึงแตกต่างกันไปในแต่ละกลุ่มบรรพบุรุษ ดังที่แสดงโดยการสำรวจลำดับในระดับประชากร