เมแทบอลิซึมระยะที่ 2: ปฏิกิริยาคอนจูเกชัน

เมแทบอลิซึมระยะที่ 2 ประกอบด้วยปฏิกิริยาคอนจูเกชันของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยา ซึ่งยาหรือเมแทบอไลต์ระยะที่ 1 ของยาจะถูกเชื่อมต่อแบบโควาเลนต์กับโมเลกุลภายในร่างกาย เช่น กรดกลูคูโรนิก ซัลเฟต กลูตาไธโอน กรดอะมิโน หรือหมู่แอซิทิลหรือเมทิล การถ่ายโอนเหล่านี้ซึ่งเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ เช่น UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรส โดยทั่วไปจะผลิตผลิตภัณฑ์ที่ละลายน้ำได้ดีขึ้น ขับออกได้ง่ายขึ้น และมักจะมีฤทธิ์น้อยลง คอนจูเกชันเป็นเส้นทางหลักของร่างกายในการกำจัดยาหลายชนิดให้สมบูรณ์และในการล้างพิษสารตัวกลางที่ทำปฏิกิริยาได้

Definition

เมแทบอลิซึมระยะที่ 2 คือชุดของปฏิกิริยาคอนจูเกชันที่เอนไซม์ทรานสเฟอเรสจะเชื่อมหมู่ขั้วภายในร่างกาย (เช่น กรดกลูคูโรนิก ซัลเฟต กลูตาไธโอน แอซิทิล หรือเมทิล) เข้ากับยาหรือเมแทบอไลต์ระยะที่ 1 ของยา โดยทั่วไปจะให้คอนจูเกตที่ละลายน้ำได้ดีขึ้น ขับออกได้ง่ายขึ้น และมักจะมีฤทธิ์น้อยลง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเส้นทางคอนจูเกชันหลักและเอนไซม์ทรานสเฟอเรสที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ กลูคูโรนิเดชัน ซัลเฟชัน กลูตาไธโอนคอนจูเกชัน แอซิทิเลชัน และเมทิเลชัน รวมถึงบทบาทของคอนจูเกชันในการล้างพิษและการขับถ่าย โดยถือว่าระยะที่ 2 เป็นหัวข้อทางเคมีและเภสัชวิทยาที่มักจะตามมาจากการทำงานของระยะที่ 1 ไม่ใช่แนวทางการให้ยาทางคลินิก

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงทางเคมีใดที่กำหนดปฏิกิริยาคอนจูเกชันระยะที่ 2?
• เอนไซม์ทรานสเฟอเรสใดที่ดำเนินการเส้นทางคอนจูเกชันหลัก?
• เหตุใดคอนจูเกชันจึงมักเพิ่มการละลายน้ำและช่วยในการขับถ่าย?
• กลูตาไธโอนคอนจูเกชันมีส่วนช่วยในการล้างพิษเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้อย่างไร?
• เมื่อใดที่คอนจูเกตสามารถคงฤทธิ์ไว้หรือมีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษได้?

Key concepts

• ปฏิกิริยาคอนจูเกชัน
• กลูคูโรนิเดชัน (เอนไซม์ UGT)
• ซัลเฟชัน (ซัลโฟทรานสเฟอเรส)
• กลูตาไธโอนคอนจูเกชัน (เอนไซม์ GST)
• N-แอซิทิเลชัน
• เมทิเลชัน
• โคแฟกเตอร์ (UDPGA, PAPS, กลูตาไธโอน)
• การล้างพิษและการขับถ่าย
• อะซิลกลูคูโรไนด์และคอนจูเกตที่ทำปฏิกิริยาได้

Mechanisms

ในปฏิกิริยาคอนจูเกชัน เอนไซม์ทรานสเฟอเรสจะเชื่อมหมู่ภายในร่างกายที่ถูกกระตุ้นเข้ากับตำแหน่งนิวคลีโอฟิลิกหรืออิเล็กโทรฟิลิกบนยา กลูคูโรนิเดชัน ซึ่งเป็นเส้นทางที่โดดเด่นในเชิงปริมาณ ใช้ UDP-กลูคูโรนิกแอซิดเป็นโคแฟกเตอร์ และ UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรส (UGTs) เพื่อเพิ่มหมู่กลูคูโรโนซิลเข้ากับหมู่ไฮดรอกซิล คาร์บอกซิล อะมิโน หรือไทออล ซัลเฟชันจะถ่ายโอนหมู่ซัลเฟตจาก PAPS ผ่านซัลโฟทรานสเฟอเรส; กลูตาไธโอนคอนจูเกชัน ซึ่งเร่งปฏิกิริยาโดยกลูตาไธโอน S-ทรานสเฟอเรส จะจับกับชนิดอิเล็กโทรฟิลิกและชนิดที่ทำปฏิกิริยาได้ และเป็นเส้นทางการล้างพิษที่สำคัญ; แอซิทิเลชันและเมทิเลชันจะถ่ายโอนหมู่แอซิทิลและเมทิลตามลำดับ คอนจูเกตส่วนใหญ่มีคุณสมบัติชอบน้ำมากขึ้นอย่างเห็นได้ชัดและถูกขับออกทางปัสสาวะหรือน้ำดี แม้ว่าผลิตภัณฑ์บางชนิด เช่น อะซิลกลูคูโรไนด์บางชนิด จะทำปฏิกิริยาทางเคมีได้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าคอนจูเกชันไม่ได้เป็นขั้นตอนการล้างพิษเสมอไป

Clinical relevance

คอนจูเกชันระยะที่ 2 กำหนดการกำจัดยาหลายชนิดและการกำจัดเมแทบอไลต์ระยะที่ 1 ที่ทำปฏิกิริยาได้อย่างปลอดภัย และความแตกต่างทางพันธุกรรมหรือพัฒนาการของเอนไซม์คอนจูเกชัน (เช่น กิจกรรมของ UGT) มีส่วนทำให้เกิดความแปรปรวนระหว่างบุคคลในการจัดการยาบางชนิด เส้นทางนี้ยังมีความสำคัญเนื่องจากกลูตาไธโอนคอนจูเกชันป้องกันเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ ข้อมูลนี้จะนำเสนอกลไกทางเคมีเหล่านี้เป็นความรู้เชิงอ้างอิงและไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการให้ยาหรือคำแนะนำในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความเข้าใจในเส้นทางระยะที่ 2 อาศัยการศึกษาทางเอนไซม์วิทยาและระดับโมเลกุลของตระกูลทรานสเฟอเรส การทดสอบคอนจูเกชันในหลอดทดลอง และข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ของมนุษย์ ซึ่งสังเคราะห์ในบทวิจารณ์และตำราเกี่ยวกับการเมแทบอลิซึมของยา แนวทางการกำกับดูแลเมแทบอลิซึมและการโต้ตอบของยาได้รวมเส้นทางคอนจูเกชันไว้ด้วย แต่หัวข้อนี้เป็นภาพรวมทางการศึกษามากกว่าจะเป็นระเบียบปฏิบัติ

History

คอนจูเกชันเป็นหนึ่งในรูปแบบแรกสุดของการเมแทบอลิซึมของยาที่ได้รับการยอมรับ: การสังเคราะห์กรดฮิปปูริกจากกรดเบนโซอิกและไกลซีนในศตวรรษที่สิบเก้าเป็นการแสดงให้เห็นถึงปฏิกิริยาคอนจูเกชันในยุคแรกๆ ในช่วงกลางศตวรรษที่ยี่สิบ การจัดประเภทของ R. T. Williams ได้จัดให้คอนจูเกชันเป็นระยะที่ 2 ของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ และการโคลนระดับโมเลกุลของยีนตระกูล UGT, ซัลโฟทรานสเฟอเรส, กลูตาไธโอน S-ทรานสเฟอเรส และ N-แอซิทิลทรานสเฟอเรส ในภายหลังได้เปลี่ยนสาขาวิชานี้ให้เป็นวิทยาศาสตร์ทางเอนไซม์วิทยาที่ชัดเจน

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000

Frequently asked questions

เหตุใดเมแทบอลิซึมระยะที่ 2 จึงมักถูกเรียกว่าระยะ 'สังเคราะห์'?

เนื่องจากคอนจูเกชันสร้างพันธะโควาเลนต์ใหม่ระหว่างยากับโมเลกุลภายในร่างกาย ทำให้เกิดผลิตภัณฑ์ที่มีขนาดใหญ่ขึ้นและละลายน้ำได้ดีขึ้น ซึ่งแตกต่างจากเคมีของการทำงานของระยะที่ 1

คอนจูเกชันจะล้างพิษยาเสมอไปหรือไม่?

โดยทั่วไปแล้วจะผลิตคอนจูเกตที่ไม่มีฤทธิ์และขับออกได้ง่าย แต่คอนจูเกตบางชนิด เช่น อะซิลกลูคูโรไนด์บางชนิด ทำปฏิกิริยาทางเคมีได้ ดังนั้นคอนจูเกชันจึงไม่ได้เป็นขั้นตอนการล้างพิษเสมอไป