ความอ่อนแอทางพันธุกรรมต่อความเป็นพิษ

ความอ่อนแอทางพันธุกรรมต่อความเป็นพิษจะตรวจสอบว่าความแปรผันทางพันธุกรรมในยีนที่ควบคุมการเผาผลาญยา การขนส่ง และเป้าหมาย ทำให้บางคนมีความเสี่ยงต่อการสัมผัสสารพิษเดียวกันมากกว่าคนอื่น ๆ ได้อย่างไร ปริมาณยามาตรฐานที่ปลอดภัยสำหรับคนส่วนใหญ่ อาจเป็นพิษสำหรับผู้ที่เผาผลาญยาได้ไม่ดีซึ่งกำจัดสารออกฤทธิ์ช้า หรือไม่สามารถล้างพิษได้ในผู้ที่ขาดเอนไซม์สำคัญ

Definition

ความอ่อนแอทางพันธุกรรมต่อความเป็นพิษคือความแปรผันของความเสี่ยงต่อสารพิษที่เกิดจากความหลากหลายทางพันธุกรรม (polymorphisms) ที่ถ่ายทอดมาในยีนที่ควบคุมการดูดซึม การเผาผลาญ การขนส่ง และการตอบสนองต่อเป้าหมายของสารเหล่านั้น ซึ่งทำให้จีโนไทป์กำหนดปริมาณภายในที่มีผลและความเสี่ยงที่จะเกิดอันตราย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมพื้นฐานทางพันธุกรรมของความอ่อนแอต่อสารพิษที่แตกต่างกัน – ความแปรผันในเอนไซม์ที่เผาผลาญยา เช่น กลุ่มเอนไซม์ไซโตโครม P450 เอนไซม์คอนจูเกต และตัวขนส่ง – และสาขาเภสัชพันธุศาสตร์ที่ศึกษาเรื่องนี้ อธิบายว่าฟีโนไทป์การเผาผลาญที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเปลี่ยนการสัมผัสสารไปเป็นปริมาณภายในและความเสี่ยงที่แตกต่างกันได้อย่างไร อธิบายกลไกและหลักฐาน และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการทดสอบทางพันธุกรรมหรือคำแนะนำในการสั่งยา

Core questions

• ความแปรผันทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่เผาผลาญสารเปลี่ยนแปลงปริมาณภายในที่เกิดจากการสัมผัสสารมาตรฐานได้อย่างไร?
• ทำไมยาในปริมาณเดียวกันจึงปลอดภัยสำหรับคนส่วนใหญ่ แต่เป็นพิษสำหรับผู้ที่เผาผลาญยาได้ไม่ดี?
• ฟีโนไทป์การเผาผลาญที่กำหนดโดยจีโนไทป์ (เผาผลาญได้ไม่ดี ปานกลาง กว้างขวาง เร็วมาก) เกิดขึ้นได้อย่างไรและมีความหมายอย่างไร?
• เมื่อใดที่ความอ่อนแอทางพันธุกรรม ไม่ใช่ปริมาณยา อธิบายปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ที่รุนแรง?

Key concepts

• ความหลากหลายทางเภสัชพันธุศาสตร์
• ความแปรผันของเอนไซม์ไซโตโครม P450
• ฟีโนไทป์การเผาผลาญ (เผาผลาญได้ไม่ดี ปานกลาง กว้างขวาง เร็วมาก)
• การกระตุ้นสารให้เกิดพิษ (Bioactivation) เทียบกับการล้างพิษโดยจีโนไทป์
• ความแปรผันของตัวขนส่งและเอนไซม์คอนจูเกต
• ปริมาณภายในที่ขึ้นกับจีโนไทป์

Mechanisms

สารแปลกปลอม (xenobiotics) หลายชนิดถูกจัดการโดยเอนไซม์และตัวขนส่งที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรม (polymorphic) ดังนั้นความแปรผันทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันจึงสร้างกิจกรรมของเอนไซม์ที่แตกต่างกัน ในผู้ที่เผาผลาญยาได้ไม่ดี ยาหรือสารพิษที่ถูกกำจัดโดยเอนไซม์ที่ได้รับผลกระทบจะสะสมในความเข้มข้นที่สูงขึ้นสำหรับการสัมผัสสารในปริมาณที่กำหนด ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อความเป็นพิษ ในขณะที่ผู้ที่เผาผลาญได้เร็วมากจะกำจัดสารได้เร็วกว่า ในกรณีที่เอนไซม์ล้างพิษสารเมตาบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ ความแปรผันที่มีกิจกรรมต่ำจะเหลือสารตัวกลางที่เป็นอันตรายมากขึ้น ในกรณีที่เอนไซม์กระตุ้นสารให้เกิดพิษ (bioactivates) กิจกรรมของความแปรผันจะเปลี่ยนปริมาณของผลิตภัณฑ์ที่เป็นพิษที่เกิดขึ้น ความแปรผันในตัวขนส่งจะเปลี่ยนปริมาณของสารที่ไปถึงเนื้อเยื่อที่ไวต่อการตอบสนอง และความแปรผันในเป้าหมายของยาจะเปลี่ยนการตอบสนองต่อความเข้มข้นที่กำหนด ผลสุทธิคือจีโนไทป์จะเปลี่ยนปริมาณภายในและความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณกับผลตอบสนอง ทำให้ความอ่อนแอต่อสารพิษสามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้

Clinical relevance

ความแปรผันทางพันธุกรรมในการจัดการยาเป็นสาเหตุส่วนหนึ่งของปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยาที่รุนแรง และเป็นเหตุผลสำหรับการทดสอบเภสัชพันธุศาสตร์ในบางกรณี บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อให้ความรู้ โดยอธิบายว่าจีโนไทป์มีส่วนทำให้เกิดความอ่อนแอต่อสารพิษที่แตกต่างกันได้อย่างไร ไม่ได้แนะนำการทดสอบเฉพาะเจาะจง ตีความจีโนไทป์ของแต่ละบุคคล หรือให้คำแนะนำในการสั่งยาหรือการให้ยา

Epidemiology

ความแปรผันทางเภสัชพันธุศาสตร์ที่มีความสำคัญทางหน้าที่พบได้บ่อย และความถี่ของความแปรผันเหล่านี้แตกต่างกันไปในประชากรบรรพบุรุษ ดังนั้นสัดส่วนของผู้ที่เผาผลาญยาได้ไม่ดีหรือไม่ดีมากสำหรับเอนไซม์ที่กำหนดจึงแตกต่างกันไปทั่วโลก ส่วนสำคัญของปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยาที่รุนแรงเกี่ยวข้องกับยาที่การจัดการได้รับผลกระทบจากความแปรผันดังกล่าว

Evidence & guidelines

กลุ่มความร่วมมือได้แปลหลักฐานทางเภสัชพันธุศาสตร์เป็นคำแนะนำที่มีโครงสร้างซึ่งเชื่อมโยงจีโนไทป์กับการตอบสนองต่อยา และบทวิจารณ์ได้สังเคราะห์ว่าความแปรผันทางพันธุกรรมส่งผลต่อการกำจัดยา เป้าหมาย และผลข้างเคียงอย่างไร ข้อมูลอ้างอิงทางพิษวิทยามาตรฐานได้รวมความอ่อนแอทางพันธุกรรมเป็นปัจจัยกำหนดการตอบสนองที่แตกต่างกันภายในบัญชีปัจจัยของโฮสต์ที่กว้างขึ้น

History

สาขาเริ่มต้นจากการสังเกตความแตกต่างทางพันธุกรรมในการตอบสนองต่อยาในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 เช่น การเผาผลาญไอโซไนอาซิดที่แตกต่างกัน และปฏิกิริยาต่อยาชาและยาต้านมาลาเรียบางชนิด ซึ่งก่อให้เกิดเภสัชพันธุศาสตร์ การระบุลักษณะของเอนไซม์ไซโตโครม P450 และเอนไซม์คอนจูเกตที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมในภายหลัง และการรวมข้อมูลระดับจีโนม ได้ขยายสาขาไปสู่เภสัชจีโนมิกส์ และชี้แจงว่าความแปรผันทางพันธุกรรมกำหนดความอ่อนแอต่อสารพิษได้อย่างไร

Debates

ควรมีการนำการทดสอบเภสัชพันธุศาสตร์เชิงรุกมาใช้ในวงกว้างเพียงใด?

มีการถกเถียงอย่างต่อเนื่องว่ากลยุทธ์ที่นำโดยจีโนไทป์ช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ได้เพียงพอที่จะ justify การทดสอบตามปกติหรือไม่ โดยพิจารณาจากความแข็งแกร่งของหลักฐานที่แตกต่างกันในแต่ละคู่ยา-ยีน และความท้าทายในการนำไปปฏิบัติ

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod

Seminal works

• evans-mcleod-2003
• relling-evans-2015

Frequently asked questions

ผู้ที่เผาผลาญยาได้ไม่ดีคืออะไร?

บุคคลที่มีความแปรผันของยีนที่ถ่ายทอดมาซึ่งทำให้เอนไซม์ที่กำจัดยาบางชนิดมีกิจกรรมต่ำ ดังนั้นยาจึงสะสมในความเข้มข้นที่สูงขึ้นสำหรับปริมาณที่กำหนด และความเสี่ยงต่อความเป็นพิษจะเพิ่มขึ้น

พันธุกรรมสามารถทำให้ยาในปริมาณเดียวกันเป็นพิษสำหรับคนหนึ่งและปลอดภัยสำหรับอีกคนหนึ่งได้อย่างไร?

ความแปรผันทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่เผาผลาญสาร ตัวขนส่ง และเป้าหมาย จะเปลี่ยนปริมาณของสารออกฤทธิ์ที่ไปถึงเนื้อเยื่อที่ไวต่อการตอบสนอง และความแข็งแรงของการตอบสนองของเนื้อเยื่อเหล่านั้น ดังนั้นการสัมผัสสารภายนอกที่เหมือนกันจึงสร้างปริมาณภายในและผลกระทบที่แตกต่างกัน