ความหลากหลายทางพันธุกรรมในการเมแทบอลิซึมของยา

เอนไซม์หลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยามีความหลากหลายทางพันธุกรรม: การแปรผันทางพันธุกรรมในยีนของเอนไซม์เหล่านี้ทำให้เกิดเอนไซม์ที่มีกิจกรรมลดลง ไม่มีกิจกรรม ปกติ หรือเพิ่มขึ้น ความหลากหลายทางพันธุกรรมเหล่านี้ — โดยเฉพาะใน CYP2D6, CYP2C19, thiopurine S-methyltransferase และ N-acetyltransferases — จัดแบ่งบุคคลออกเป็นฟีโนไทป์ของผู้เผาผลาญยา และเป็นแหล่งกำเนิดทางพันธุกรรมหลักของความแปรปรวนในการได้รับยาและการตอบสนองต่อยา

Definition

ความหลากหลายทางพันธุกรรมในการเมแทบอลิซึมของยาคือการแปรผันที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยา ซึ่งก่อให้เกิดความแตกต่างที่คงที่ในกิจกรรมของเอนไซม์ในประชากร โดยจำแนกบุคคลออกเป็นฟีโนไทป์ของผู้เผาผลาญยา (เช่น ผู้เผาผลาญยาได้น้อย ปานกลาง มาก หรือเร็วมาก)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแนวคิดของการเมแทบอลิซึมของยาที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรม กรอบแนวคิดฟีโนไทป์ของผู้เผาผลาญยา เอนไซม์ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ได้รับการศึกษาดีที่สุด และการนำความหลากหลายทางพันธุกรรมนี้ไปใช้เป็นแนวทางเภสัชพันธุศาสตร์ เนื้อหานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่ได้ให้คำแนะนำในการทดสอบหรือการให้ยาเฉพาะบุคคล

Core questions

• ความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมทำให้เกิดฟีโนไทป์ของผู้เผาผลาญยาได้อย่างไร?
• เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยาชนิดใดที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ชัดเจนที่สุด?
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมส่งผลต่อการได้รับยาและเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ของยาอย่างไร?
• ความหลากหลายทางเภสัชพันธุศาสตร์ถูกนำไปใช้เป็นแนวทางทางคลินิกได้อย่างไร?

Key concepts

• ฟีโนไทป์ของผู้เผาผลาญยา (ผู้เผาผลาญยาได้น้อย ปานกลาง มาก เร็วมาก)
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมของ CYP2D6 และ CYP2C19
• การแปรผันของ Thiopurine S-methyltransferase (TPMT)
• สถานะการอะซิทิเลชันของ N-acetyltransferase
• การแปลจีโนไทป์ไปสู่ฟีโนไทป์
• การสร้างเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ในโปรดรัก
• แนวทางการให้ยาตามเภสัชพันธุศาสตร์

Mechanisms

ความหลากหลายทางพันธุกรรมในยีนที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยา — รวมถึงการขาดหายไปของยีน, การกลายพันธุ์ที่ทำให้ยีนไม่ทำงาน, และการเพิ่มจำนวนของยีน — เปลี่ยนแปลงปริมาณหรือการทำงานของเอนไซม์ที่ถูกเข้ารหัส ทำให้เกิดการกระจายตัวของกิจกรรมในประชากร (Evans & Relling, 1999) สำหรับเอนไซม์เช่น CYP2D6 สิ่งนี้ทำให้เกิดฟีโนไทป์ของผู้เผาผลาญยาได้น้อย ปานกลาง มาก และเร็วมาก โดยมีความแตกต่างกันในการกำจัดสารตั้งต้นของเอนไซม์นั้น (Zanger & Schwab, 2013) ทิศทางทางคลินิกของผลกระทบขึ้นอยู่กับว่าการเมแทบอลิซึมทำให้ยาไม่ทำงานหรือทำงาน: ผู้เผาผลาญยาได้น้อยจะสะสมยาต้นแบบที่ปกติจะถูกทำให้ไม่ทำงาน แต่จะสร้างผลิตภัณฑ์ที่ออกฤทธิ์ได้น้อยจากโปรดรักที่ต้องพึ่งพาเอนไซม์เดียวกัน (Evans & McLeod, 2003) ความหลากหลายทางพันธุกรรมที่เทียบเคียงกันใน CYP2C19, thiopurine S-methyltransferase และ N-acetyltransferases ก็ส่งผลต่อการได้รับยาและการตอบสนองในลักษณะเดียวกัน ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์เหล่านี้เป็นพื้นฐานที่กลุ่มทำงานด้านเภสัชพันธุศาสตร์ใช้ในการกำหนดคำแนะนำเฉพาะเอนไซม์ (Swen et al., 2011)

Clinical relevance

ความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมมีส่วนทำให้เกิดความแปรปรวนในการได้รับยาและความเสี่ยงของการตอบสนองที่เปลี่ยนแปลงไป และเป็นพื้นฐานสำหรับแนวทางเภสัชพันธุศาสตร์ ข้อมูลนี้อธิบายกลไกทางพันธุกรรมและกรอบแนวคิดฟีโนไทป์เพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง โดยไม่ได้แนะนำการทดสอบหรือการให้ยาสำหรับบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

Epidemiology

ความถี่ของฟีโนไทป์ของผู้เผาผลาญยาแตกต่างกันไปในแต่ละประชากร: ตัวอย่างเช่น สัดส่วนของผู้เผาผลาญยาได้น้อยหรือเร็วมากในตำแหน่งยีนเช่น CYP2D6 และ CYP2C19 แตกต่างกันไปในแต่ละกลุ่มบรรพบุรุษ ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมความถี่ของอัลลีลจึงถูกรายงานตามประชากรในการสังเคราะห์เภสัชพันธุศาสตร์ (Zanger & Schwab, 2013)

Evidence & guidelines

กลุ่มทำงานด้านเภสัชพันธุศาสตร์มืออาชีพจะแปลจีโนไทป์ไปเป็นคำแนะนำเฉพาะเอนไซม์; แนวทางของ Dutch Pharmacogenetics Working Group เป็นตัวอย่างที่ตีพิมพ์ของการแปลยีนไปสู่แนวทางนี้ (Swen et al., 2011) ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์ที่เป็นพื้นฐานและผลกระทบต่อการกำจัดยาและการตอบสนองได้รับการบันทึกไว้ในบทวิจารณ์ที่สำคัญ (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005)

History

ความแตกต่างที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในการเมแทบอลิซึมของยาได้รับการยอมรับในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ผ่านลักษณะต่างๆ เช่น การอะซิทิเลชันของไอโซไนอาซิดที่ช้าเทียบกับเร็ว และความหลากหลายทางพันธุกรรมของการออกซิเดชันของเดบริโซควิน ซึ่งต่อมาถูกระบุว่าเป็น CYP2D6 ตั้งแต่ทศวรรษ 1990 การสังเกตเหล่านี้ได้ถูกรวมเข้ากับเภสัชจีโนมิกส์ ซึ่งได้ปรับกรอบแนวคิดของการแปรผันทางพันธุกรรมในการเมแทบอลิซึมให้เป็นปัจจัยที่สามารถคาดการณ์ได้ของการกำจัดยาและการตอบสนอง (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003) ซึ่งนำไปสู่แนวทางอย่างเป็นทางการจากยีนสู่ขนาดยา (Swen et al., 2011)

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

ผู้เผาผลาญยาได้น้อยคืออะไร?

ผู้เผาผลาญยาได้น้อยคือผู้ที่มีการแปรผันของยีนที่ทำให้เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยาชนิดใดชนิดหนึ่งมีกิจกรรมน้อยหรือไม่ทำงานเลย ดังนั้นยาที่ถูกกำจัดโดยเอนไซม์นั้นเป็นหลักจึงมีแนวโน้มที่จะสะสมในร่างกาย ในขณะที่โปรดรักที่ต้องพึ่งพาเอนไซม์นั้นในการกระตุ้นจะสร้างยาที่ออกฤทธิ์ได้น้อย

เหตุใดความหลากหลายทางพันธุกรรมเดียวกันจึงเพิ่มการได้รับยาชนิดหนึ่งแต่ลดผลของยาอีกชนิดหนึ่ง?

ขึ้นอยู่กับว่าเอนไซม์ทำให้ยาไม่ทำงานหรือทำงาน กิจกรรมที่ลดลงจะเพิ่มระดับของยาที่เอนไซม์ปกติทำให้ไม่ทำงาน แต่จะลดการสร้างเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์จากโปรดรักที่เอนไซม์ปกติกระตุ้นให้ทำงาน