การยับยั้งและการเหนี่ยวนำเอนไซม์

การยับยั้งและการเหนี่ยวนำเอนไซม์เป็นกลไกสองอย่างที่ยาชนิดหนึ่งเปลี่ยนแปลงการกำจัดเมแทบอลิซึมของยาอีกชนิดหนึ่ง โดยออกฤทธิ์ต่อเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอไลซ์ยา ซึ่งส่วนใหญ่เป็นกลุ่มไซโตโครม P450 (CYP) การยับยั้งจะลดกิจกรรมของเอนไซม์และเพิ่มการสัมผัสของสารตั้งต้น ในขณะที่การเหนี่ยวนำจะเพิ่มปริมาณหรือกิจกรรมของเอนไซม์และลดการสัมผัสของสารตั้งต้น กลไกทั้งสองนี้รวมกันเป็นส่วนสำคัญของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาทางเภสัชจลนศาสตร์ที่มีความสำคัญทางคลินิก

Definition

การยับยั้งเอนไซม์คือการลดลงของกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอไลซ์ยา ซึ่งเกิดจากสารอื่น ทำให้ความเข้มข้นของสารตั้งต้นเพิ่มขึ้น การเหนี่ยวนำเอนไซม์คือการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกหรือกิจกรรมของเอนไซม์ ซึ่งมักจะเกิดจากการทำงานของตัวรับนิวเคลียร์ ซึ่งเร่งการเมแทบอลิซึมของสารตั้งต้นและลดความเข้มข้นของสารตั้งต้น

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมพื้นฐานระดับโมเลกุลของการยับยั้งแบบแข่งขัน แบบอาศัยกลไก (ย้อนกลับไม่ได้) และแบบอาศัยเมแทบอไลต์ การเหนี่ยวนำการถอดรหัสของเอนไซม์เมแทบอไลซ์ผ่านตัวรับนิวเคลียร์ เช่น PXR และ CAR ทิศทางและช่วงเวลาของการเปลี่ยนแปลงการสัมผัสของสารตั้งต้นที่เกิดขึ้น และเหตุผลที่ผลกระทบเหล่านี้แตกต่างกันไปในแต่ละเอนไซม์ หัวข้อนี้ถือเป็นหัวข้อปฏิกิริยาเมแทบอลิซึมสำหรับการอ้างอิง ไม่ใช่คำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• การยับยั้งแบบแข่งขันและการยับยั้งแบบอาศัยกลไกแตกต่างกันอย่างไรในแง่ของการเริ่มออกฤทธิ์และการย้อนกลับได้?
• ตัวรับนิวเคลียร์ เช่น PXR และ CAR ขับเคลื่อนการเหนี่ยวนำเอนไซม์ได้อย่างไร?
• เหตุใดการยับยั้งจึงออกฤทธิ์เร็วในขณะที่การเหนี่ยวนำใช้เวลาหลายวันในการพัฒนา?
• เอนไซม์ที่ได้รับผลกระทบกำหนดว่าสารตั้งต้นใดเกี่ยวข้องได้อย่างไร?

Key concepts

• เอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP)
• การยับยั้งแบบย้อนกลับได้ (แข่งขัน)
• การยับยั้งแบบอาศัยกลไก (ย้อนกลับไม่ได้)
• การเหนี่ยวนำเอนไซม์
• ตัวรับนิวเคลียร์ PXR และ CAR
• บทบาทของสารตั้งต้น สารยับยั้ง และสารเหนี่ยวนำ
• UDP-glucuronosyltransferases (UGTs)
• ช่วงเวลาของการยับยั้งเทียบกับการเหนี่ยวนำ

Mechanisms

การยับยั้งเกิดขึ้นเมื่อยาชนิดหนึ่งเข้ายึดครองหรือทำให้เอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอไลซ์ยาอีกชนิดหนึ่งไม่ทำงาน การยับยั้งแบบย้อนกลับได้ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นการแข่งขัน ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของสารยับยั้งและจะกลับคืนสู่สภาพเดิมเมื่อสารยับยั้งถูกกำจัดออกไป ดังนั้นปฏิกิริยาจึงเกิดขึ้นและคลี่คลายอย่างรวดเร็ว การยับยั้งแบบอาศัยกลไก (ย้อนกลับไม่ได้) จะสร้างสารเชิงซ้อนเอนไซม์-สารยับยั้งที่เสถียร ดังนั้นกิจกรรมจะกลับคืนมาได้ก็ต่อเมื่อมีการสังเคราะห์เอนไซม์ใหม่เท่านั้น ทำให้เกิดผลที่ยาวนานกว่า (Tanaka, 1998; Wilkinson, 2005) การเหนี่ยวนำทำงานผ่านการควบคุมยีน: สารแปลกปลอมจะกระตุ้นตัวรับนิวเคลียร์ เช่น pregnane X receptor (PXR) และ constitutive androstane receptor (CAR) ซึ่งจะเพิ่มการถอดรหัสของ CYP และเอนไซม์คอนจูเกต เนื่องจากต้องมีการสังเคราะห์โปรตีนใหม่ การเหนี่ยวนำจึงเกิดขึ้นและลดลงในช่วงหลายวันถึงหลายสัปดาห์ (Tolson & Wang, 2010) การยับยั้งและการเหนี่ยวนำที่คล้ายกันนี้ยังส่งผลต่อเอนไซม์คอนจูเกตระยะที่ II เช่น UGTs (Miners et al., 2023)

Clinical relevance

การยับยั้งและการเหนี่ยวนำอธิบายว่าเหตุใดการเพิ่มหรือหยุดยาชนิดหนึ่งจึงสามารถเปลี่ยนแปลงการสัมผัสของยาอีกชนิดหนึ่งได้ ซึ่งเป็นประเด็นที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในการประเมินปฏิกิริยาระหว่างยาและการเฝ้าระวังความปลอดภัยของยา ข้อมูลนี้อธิบายกลไก ทิศทางทั่วไป และช่วงเวลาสำหรับการอ้างอิงและการศึกษา ไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความเข้าใจในกลไกเหล่านี้ขึ้นอยู่กับการทบทวนเชิงบรรยายและเชิงกลไกของชีววิทยาของไซโตโครม P450 และเอนไซม์คอนจูเกต และการเหนี่ยวนำที่เกิดจากตัวรับนิวเคลียร์ หน่วยงานกำกับดูแลมีแนวทางเฉพาะสำหรับการประเมินปฏิกิริยาระหว่างยาที่อาศัยเมแทบอลิซึมทั้งในหลอดทดลองและทางคลินิก ซึ่งเป็นข้อมูลในการจำแนกสารยับยั้งและสารเหนี่ยวนำ

History

เมื่อมีการระบุลักษณะเฉพาะของไอโซฟอร์มไซโตโครม P450 แต่ละชนิดตั้งแต่ทศวรรษ 1980 เป็นต้นมา สารตั้งต้น สารยับยั้ง และสารเหนี่ยวนำที่แตกต่างกันก็ถูกระบุให้เข้ากับเอนไซม์แต่ละชนิด ทำให้รายงานปฏิกิริยาที่เคยเป็นเรื่องเล่ากลายเป็นกรอบการทำงานเชิงกลไก การค้นพบในภายหลังว่าตัวรับนิวเคลียร์ PXR และ CAR ควบคุมการเหนี่ยวนำของเอนไซม์เหล่านี้ได้ให้คำอธิบายระดับโมเลกุลสำหรับแขนของปฏิกิริยาเมแทบอลิซึมที่ช้ากว่าและขึ้นอยู่กับการถอดรหัส

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Hongbing Wang
• Eiji Tanaka
• John O. Miners

Seminal works

• wilkinson-2005
• tolson-wang-2010
• tanaka-1998

Frequently asked questions

เหตุใดการยับยั้งเอนไซม์จึงออกฤทธิ์เร็วกว่าการเหนี่ยวนำ?

การยับยั้งจะออกฤทธิ์ทันทีที่สารยับยั้งไปถึงเอนไซม์ แต่การเหนี่ยวนำต้องให้เซลล์สร้างโปรตีนเอนไซม์ใหม่ ดังนั้นการเริ่มออกฤทธิ์และการหยุดออกฤทธิ์จึงใช้เวลาหลายวันถึงหลายสัปดาห์

ความแตกต่างระหว่างการยับยั้งแบบแข่งขันและการยับยั้งแบบอาศัยกลไกคืออะไร?

การยับยั้งแบบแข่งขันสามารถย้อนกลับได้และจะจางหายไปเมื่อสารยับยั้งถูกกำจัดออกไป ในขณะที่การยับยั้งแบบอาศัยกลไกจะทำให้เอนไซม์ไม่ทำงานอย่างถาวร ดังนั้นกิจกรรมปกติจะกลับคืนมาได้ก็ต่อเมื่อมีการสังเคราะห์เอนไซม์ใหม่เท่านั้น