กลไกการยับยั้งเอนไซม์
ยาหลายชนิดออกฤทธิ์โดยการยับยั้งเอนไซม์ ซึ่งเป็นการลดอัตราที่เอนไซม์เปลี่ยนสารตั้งต้นไปเป็นผลิตภัณฑ์ กลไกการยับยั้งนั้น (แบบแข่งขัน, ไม่แข่งขัน, ไม่แข่งขันแบบไม่ผูกมัด, หรือแบบย้อนกลับไม่ได้) เป็นตัวกำหนดประสิทธิภาพของยา การขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของสารตั้งต้น และความคงทนของผลกระทบ และเป็นข้อพิจารณาหลักในการออกแบบยาทางเคมีบำบัด
Definition
การยับยั้งเอนไซม์คือการลดกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์โดยโมเลกุล (ตัวยับยั้ง) ที่จับกับเอนไซม์ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะด้วยค่าคงที่การยับยั้ง (Ki) และโดยการที่การจับนั้นสามารถย้อนกลับได้หรือไม่ย้อนกลับได้ และเกี่ยวข้องกับตำแหน่งการจับสารตั้งต้นอย่างไร
Scope
หัวข้อนี้ครอบคลุมรูปแบบหลักของการยับยั้งเอนไซม์และพารามิเตอร์จลนพลศาสตร์ที่อธิบายถึงสิ่งเหล่านี้: ค่าคงที่การยับยั้ง (Ki), ความแตกต่างระหว่างการยับยั้งแบบย้อนกลับได้และย้อนกลับไม่ได้ (แบบโควาเลนต์), การจำแนกประเภทแบบแข่งขัน/ไม่แข่งขัน/ไม่แข่งขันแบบไม่ผูกมัด และการยับยั้งแบบอาศัยกลไก ('ฆ่าตัวตาย') นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกและไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษา
Core questions
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างการยับยั้งแบบแข่งขัน ไม่แข่งขัน และไม่แข่งขันแบบไม่ผูกมัด?
- ประสิทธิภาพการยับยั้งถูกวัดปริมาณอย่างไรด้วยค่าคงที่การยับยั้ง Ki?
- การยับยั้งแบบย้อนกลับได้แตกต่างจากการยับยั้งแบบย้อนกลับไม่ได้ (แบบโควาเลนต์) อย่างไร?
- การยับยั้งแบบอาศัยกลไก (ฆ่าตัวตาย) คืออะไร?
- เหตุใดกลไกการยับยั้งจึงส่งผลต่อระยะเวลาของผลกระทบของยา?
Key concepts
- ค่าคงที่การยับยั้ง (Ki)
- การยับยั้งแบบแข่งขัน
- การยับยั้งแบบไม่แข่งขัน
- การยับยั้งแบบไม่แข่งขันแบบไม่ผูกมัด
- การยับยั้งแบบย้อนกลับได้เทียบกับการยับยั้งแบบย้อนกลับไม่ได้ (แบบโควาเลนต์)
- การยับยั้งแบบอาศัยกลไก (ฆ่าตัวตาย)
- IC50 และความสัมพันธ์ของ Cheng-Prusoff
Key theories
- กรอบการทำงาน Michaelis-Menten สำหรับการยับยั้ง
- ตัวยับยั้งแบบย้อนกลับได้ถูกจำแนกตามการเปลี่ยนแปลงค่า Km และ Vmax ที่ปรากฏของเอนไซม์: ตัวยับยั้งแบบแข่งขันจะเพิ่มค่า Km ที่ปรากฏ, ตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขันจะลดค่า Vmax ที่ปรากฏ, และตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขันแบบไม่ผูกมัดจะลดทั้งสองค่า ซึ่งเป็นพื้นฐานทางจลนพลศาสตร์สำหรับการแยกแยะรูปแบบการยับยั้ง
Mechanisms
ตัวยับยั้งจะลดกิจกรรมของเอนไซม์โดยการจับกับเอนไซม์และรบกวนการเร่งปฏิกิริยา ตัวยับยั้งแบบแข่งขันจะจับกับตำแหน่งออกฤทธิ์และแข่งขันกับสารตั้งต้น ดังนั้นผลกระทบของมันจึงสามารถเอาชนะได้โดยการเพิ่มความเข้มข้นของสารตั้งต้น; ตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขันจะจับที่ตำแหน่งอื่นและลดความเร็วสูงสุดโดยไม่ขึ้นกับสารตั้งต้น; ตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขันแบบไม่ผูกมัดจะจับเฉพาะกับสารเชิงซ้อนเอนไซม์-สารตั้งต้นเท่านั้น ตัวยับยั้งแบบย้อนกลับได้จะรวมตัวและแยกตัวในภาวะสมดุล ซึ่งสรุปได้ด้วยค่าคงที่การยับยั้ง Ki และความสัมพันธ์ของ Cheng-Prusoff จะแปลงค่า IC50 ที่สังเกตได้เป็น Ki โดยคำนึงถึงความเข้มข้นของสารตั้งต้น ตัวยับยั้งแบบย้อนกลับไม่ได้จะสร้างพันธะโควาเลนต์ที่เสถียรกับเอนไซม์ ทำให้กิจกรรมหยุดลงจนกว่าเอนไซม์ใหม่จะถูกสังเคราะห์ขึ้น; ตัวยับยั้งแบบอาศัยกลไก ('ฆ่าตัวตาย') จะถูกประมวลผลโดยเอนไซม์ให้กลายเป็นสารที่ทำปฏิกิริยาซึ่งจะทำให้เอนไซม์ไม่ทำงาน Singh และคณะได้ทบทวนว่าการยับยั้งแบบโควาเลนต์ (ย้อนกลับไม่ได้) ซึ่งเคยถูกหลีกเลี่ยงมานานเนื่องจากความกังวลเรื่องความเป็นพิษ ได้กลับมาเป็นกลยุทธ์การออกแบบที่จงใจเพื่อการจับเป้าหมายที่คงทนได้อย่างไร
Clinical relevance
เอนไซม์เป็นเป้าหมายยาที่สำคัญ และกลไกการยับยั้งอธิบายว่าทำไมตัวยับยั้งบางชนิดจึงสามารถเอาชนะได้ด้วยการสะสมของสารตั้งต้น ในขณะที่บางชนิดสร้างผลกระทบที่ยาวนานกว่าการมีอยู่ของยา เนื้อหานี้เป็นเชิงกลไกและการศึกษา ไม่ใช่คำแนะนำในการสั่งยาหรือการให้ยา
Evidence & guidelines
หลักการจลนพลศาสตร์สำหรับการยับยั้ง (Ki, IC50, รูปแบบการยับยั้ง) เป็นไปตามเอกสารอ้างอิงมาตรฐานทางเอนไซม์วิทยาและเคมีบำบัด; ความสัมพันธ์ของ Cheng-Prusoff เป็นวิธีการที่ยอมรับในการเชื่อมโยง IC50 กับ Ki
History
คำอธิบายเชิงปริมาณของจลนพลศาสตร์ของเอนไซม์โดย Michaelis และ Menten ในปี 1913 ได้วางกรอบการทำงานที่ใช้ในการกำหนดรูปแบบการยับยั้งในภายหลัง ความสัมพันธ์ของ Cheng และ Prusoff ในปี 1973 ได้ให้วิธีการปฏิบัติในการเปรียบเทียบตัวยับยั้งโดยการเชื่อมโยง IC50 กับค่าคงที่การยับยั้ง และการออกแบบตัวยับยั้งแบบโควาเลนต์และแบบอาศัยกลไกได้พัฒนาขึ้นตลอดช่วงปลายศตวรรษที่ยี่สิบจนกลายเป็นกลยุทธ์หลักในเคมีบำบัด
Debates
- ตัวยับยั้งแบบย้อนกลับไม่ได้ (แบบโควาเลนต์) ปลอดภัยพอที่จะออกแบบโดยเจตนาหรือไม่?
- ตัวยับยั้งแบบโควาเลนต์ให้การจับเป้าหมายที่คงทนและมีประสิทธิภาพ แต่ก่อให้เกิดความกังวลเกี่ยวกับการทำปฏิกิริยานอกเป้าหมายและความเป็นพิษที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน; การที่การจับแบบโควาเลนต์ที่กำหนดเป้าหมายสามารถทำให้ปลอดภัยได้อย่างน่าเชื่อถือหรือไม่นั้นเป็นข้อถกเถียงในการออกแบบที่กำลังดำเนินอยู่
Key figures
- Leonor Michaelis
- Maud Menten
- Yung-Chi Cheng
- William Prusoff
- Robert Copeland
Related topics
Seminal works
- cheng-prusoff-1973
- singh-2011
- overington-2006
Frequently asked questions
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างการยับยั้งแบบแข่งขันและไม่แข่งขัน?
- ตัวยับยั้งแบบแข่งขันจะจับกับตำแหน่งออกฤทธิ์และแข่งขันกับสารตั้งต้น ดังนั้นการเพิ่มสารตั้งต้นมากขึ้นจะเอาชนะมันได้; ตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขันจะจับที่ตำแหน่งอื่นและลดอัตราสูงสุดของเอนไซม์ในลักษณะที่สารตั้งต้นที่มากขึ้นไม่สามารถย้อนกลับได้
- เหตุใดตัวยับยั้งแบบย้อนกลับไม่ได้จึงสามารถออกฤทธิ์ได้นานกว่ายาที่อยู่ในร่างกาย?
- ตัวยับยั้งแบบย้อนกลับไม่ได้จะสร้างพันธะโควาเลนต์ที่ทำให้เอนไซม์ไม่ทำงานอย่างถาวร ดังนั้นกิจกรรมจะกลับมาได้ก็ต่อเมื่อเซลล์สังเคราะห์เอนไซม์ใหม่เท่านั้น ซึ่งเป็นผลกระทบที่สามารถคงอยู่ได้หลังจากที่ยาถูกกำจัดออกไปแล้ว