ปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกี่ยวข้องกับตัวขนส่ง

ปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกี่ยวข้องกับตัวขนส่งเกิดขึ้นเมื่อยาชนิดหนึ่งเปลี่ยนแปลงการทำงานของโปรตีนขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์ เช่น P-glycoprotein หรือ organic anion transporting polypeptides (OATPs) ซึ่งทำหน้าที่เคลื่อนย้ายยาอีกชนิดหนึ่งข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ในลำไส้ ตับ ไต หรืออุปสรรคเลือด-สมอง โดยการยับยั้งหรือกระตุ้นตัวขนส่งการนำเข้าและการส่งออกเหล่านี้ ยาที่เป็นตัวก่อปฏิกิริยา (perpetrator drug) สามารถเปลี่ยนแปลงการดูดซึม การกระจายตัว และการกำจัดยาที่เป็นเหยื่อ (victim drug) ได้โดยไม่ขึ้นกับการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในกระบวนการเมแทบอลิซึม

Definition

ปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกี่ยวข้องกับตัวขนส่งคือการเปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร์ของยาชนิดหนึ่งที่เกิดจากผลของยาอีกชนิดหนึ่งต่อโปรตีนขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นตัวกลางในการนำเข้าหรือส่งออกยาชนิดแรกข้ามอุปสรรคทางชีวภาพ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตระกูลตัวขนส่งการนำเข้าและการส่งออกหลักที่เกี่ยวข้องกับการจัดการยา เนื้อเยื่อที่ตัวขนส่งเหล่านี้ควบคุมการดูดซึมและการกำจัด วิธีที่การยับยั้งหรือการกระตุ้นตัวขนส่งเปลี่ยนแปลงการได้รับสารตั้งต้น และวิธีที่ปฏิกิริยาเหล่านี้แตกต่างจากปฏิกิริยาที่อาศัยเอนไซม์ นี่คือหัวข้ออ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่คำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• ตัวขนส่งการนำเข้าและการส่งออกใดที่มีอิทธิพลต่อการจัดการยามากที่สุด?
• การยับยั้งหรือกระตุ้นตัวขนส่งเปลี่ยนแปลงการได้รับสารตั้งต้นอย่างไร?
• จะแยกความแตกต่างระหว่างปฏิกิริยาของตัวขนส่งกับปฏิกิริยาเมแทบอลิซึมได้อย่างไร?
• ตัวขนส่งเหล่านี้ควบคุมการดูดซึมและการกำจัดในส่วนใดของร่างกาย?

Key concepts

• ตัวขนส่งส่งออก (P-glycoprotein, BCRP)
• ตัวขนส่งนำเข้า (OATPs, OATs, OCTs)
• ยาที่เป็นเหยื่อ (สารตั้งต้น) และยาที่เป็นตัวก่อปฏิกิริยา
• เนื้อเยื่อที่เป็นอุปสรรค: ลำไส้, ตับ, ไต, อุปสรรคเลือด-สมอง
• การยับยั้งและการกระตุ้นตัวขนส่ง
• การทับซ้อนกันของการขนส่งและเมแทบอลิซึม
• ตัวขนส่งที่มีความสำคัญทางคลินิกที่หน่วยงานกำกับดูแลให้ความสนใจ

Mechanisms

ตัวขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์แบ่งออกเป็นสองกลุ่มใหญ่ๆ ได้แก่ ปั๊มส่งออกในตระกูล ATP-binding cassette เช่น P-glycoprotein และ BCRP และตัวพาการนำเข้าในตระกูล solute carrier เช่น OATPs, OATs และ OCTs ตัวขนส่งเหล่านี้แสดงออกในตำแหน่งที่ควบคุมการเข้าและออกของยา ได้แก่ ผนังลำไส้ เซลล์ตับ ท่อไต และอุปสรรคเลือด-สมอง ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของตัวขนส่งเหล่านี้จึงเปลี่ยนตำแหน่งและความเร็วที่ยาเคลื่อนที่ (International Transporter Consortium, 2010) ยาที่เป็นตัวก่อปฏิกิริยาที่ยับยั้งตัวขนส่งการนำเข้าสามารถลดการกำจัดยาที่เป็นเหยื่อผ่านตับหรือไต และเพิ่มการได้รับยาในพลาสมา ในขณะที่การยับยั้งการส่งออกในลำไส้สามารถเพิ่มการดูดซึมทางปากได้ การกระตุ้นมีผลตรงกันข้าม เนื่องจากยาบางชนิดถูกจัดการโดยทั้งตัวขนส่งและเอนไซม์เมแทบอลิซึม การขนส่งและเมแทบอลิซึมจึงมักทำงานร่วมกัน และความพยายามร่วมกันได้จัดทำรายการตัวขนส่งที่มีความสำคัญทางคลินิกมากที่สุด (Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022)

Clinical relevance

ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับตัวขนส่งเป็นสาเหตุที่ได้รับการยอมรับของการเปลี่ยนแปลงทางคลินิกที่มีนัยสำคัญในการได้รับยา และเป็นจุดสนใจที่ได้รับการยอมรับในการประเมินปฏิกิริยาระหว่างยาและการเฝ้าระวังยา บทความนี้อธิบายชีววิทยาการขนส่งพื้นฐานเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา โดยอธิบายกลไกและไม่ใช่แหล่งที่มาของคำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษา

Evidence & guidelines

สาขาวิชานี้มีพื้นฐานมาจากเอกสารไวท์เปเปอร์ของ International Transporter Consortium ซึ่งระบุตัวขนส่งที่มีความสำคัญทางคลินิกและแจ้งความคาดหวังด้านกฎระเบียบสำหรับการประเมินปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับตัวขนส่งในระหว่างการพัฒนายา (International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022)

History

แม้ว่าการขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์จะได้รับการศึกษามานานในทางสรีรวิทยา แต่บทบาทสำคัญในการจัดการยาและปฏิกิริยาระหว่างยาได้รับการรวบรวมในช่วงทศวรรษ 2000 โดยมีจุดสูงสุดในการสังเคราะห์ของ International Transporter Consortium ในปี 2010 ซึ่งกำหนดให้ตัวขนส่งเป็นปัจจัยกำหนดการพัฒนายา การปรับปรุงของ Consortium ที่ตามมาได้ขยายรายการตัวขนส่งที่ถือว่ามีความสำคัญทางคลินิก

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

ปฏิกิริยาของตัวขนส่งแตกต่างจากปฏิกิริยาของเอนไซม์อย่างไร?

ปฏิกิริยาของเอนไซม์จะเปลี่ยนความเร็วที่ยาถูกเมแทบอไลซ์ทางเคมี ในขณะที่ปฏิกิริยาของตัวขนส่งจะเปลี่ยนวิธีการเคลื่อนย้ายยาข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งส่งผลต่อการดูดซึม การกระจายตัวในเนื้อเยื่อ และการขับถ่าย โดยไม่จำเป็นต้องเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมของยา

P-glycoprotein ทำหน้าที่อะไรในปฏิกิริยาระหว่างยา?

P-glycoprotein เป็นปั๊มส่งออกที่ผลักยาที่เป็นสารตั้งต้นออกจากเซลล์ การยับยั้ง P-glycoprotein สามารถเพิ่มการดูดซึมและการได้รับยาในเนื้อเยื่อ ในขณะที่การกระตุ้น P-glycoprotein สามารถลดการได้รับยาได้