ปฏิกิริยาของเอนไซม์ไซโตโครม P450

เอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP) เป็นกลุ่มของเอนไซม์ออกซิไดซิงที่มีฮีมเป็นส่วนประกอบหลัก ซึ่งมีความเข้มข้นสูงในตับและลำไส้ และทำหน้าที่เมแทบอไลซ์ยาที่ใช้ในทางคลินิกส่วนใหญ่ ปฏิกิริยาของเอนไซม์ไซโตโครม P450 เกิดขึ้นเมื่อยาหรือสารหนึ่งยับยั้งหรือกระตุ้นเอนไซม์ CYP ที่ยาอีกชนิดหนึ่งต้องพึ่งพาในการกำจัดออกจากร่างกาย ซึ่งส่งผลให้ความเข้มข้นของยาเปลี่ยนแปลงไป และด้วยเหตุนี้จึงส่งผลต่อฤทธิ์ของยาด้วย

Definition

ปฏิกิริยาของเอนไซม์ไซโตโครม P450 คือปฏิกิริยาทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สารหนึ่งยับยั้งหรือกระตุ้นไอโซฟอร์มของ CYP ที่รับผิดชอบในการเมแทบอไลซ์ยาที่ให้ร่วมกัน ซึ่งจะส่งผลให้ความเข้มข้นของยาที่บริเวณออกฤทธิ์เพิ่มขึ้น (การยับยั้ง) หรือลดลง (การกระตุ้น)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่เอนไซม์ CYP เมแทบอไลซ์ยา, แนวคิดของสารตั้งต้น (substrate), สารยับยั้ง (inhibitor), และสารกระตุ้น (inducer), ไอโซฟอร์มหลักแต่ละชนิดที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยา (เช่น CYP3A4 และ CYP2D6), และวิธีการที่การยับยั้งและการกระตุ้นส่งผลให้การได้รับยาเปลี่ยนแปลงไป กลไกในระดับเอนไซม์นี้เป็นเบื้องหลังของปฏิกิริยาทางเภสัชจลนศาสตร์จำนวนมาก โดยนำเสนอในรูปแบบของข้อมูลอ้างอิงมากกว่าคำแนะนำในการให้ยาหรือการสั่งยา

Core questions

• ไอโซฟอร์มของ CYP ใดที่เมแทบอไลซ์ยาเป้าหมาย?
• สารก่อปฏิกิริยาเป็นสารยับยั้งหรือสารกระตุ้นไอโซฟอร์มนั้น?
• การเปลี่ยนแปลงการได้รับยาที่เกิดขึ้นพัฒนาขึ้นเร็วและแรงเพียงใด?

Key concepts

• สารตั้งต้น สารยับยั้ง และสารกระตุ้น
• CYP3A4 และการเมแทบอลิซึมผ่านแรกในลำไส้
• CYP2D6 และความหลากหลายทางพันธุกรรม
• การยับยั้งเอนไซม์ (แบบแข่งขันและแบบอาศัยกลไก)
• การกระตุ้นเอนไซม์ (การสังเคราะห์เอนไซม์เพิ่มขึ้น)
• ความเข้มข้นของยาเป้าหมายและผลทางคลินิก

Mechanisms

การออกซิเดชันของยาโดยส่วนใหญ่ดำเนินการโดยไอโซฟอร์มของ CYP จำนวนไม่มาก โดย CYP3A4 จัดการกับยาที่วางจำหน่ายในตลาดจำนวนมาก และมีอยู่มากมายทั้งในตับและผนังลำไส้ เมื่อสารก่อปฏิกิริยา (precipitant) ยับยั้งไอโซฟอร์มที่กำจัดยาเป้าหมาย (object drug) ยาเป้าหมายจะสะสมและฤทธิ์ของยา รวมถึงความเป็นพิษใดๆ จะเพิ่มขึ้น การยับยั้งแบบแข่งขัน (competitive inhibition) จะคลี่คลายลงเมื่อสารยับยั้งถูกกำจัดออกไป ในขณะที่การยับยั้งแบบอาศัยกลไก (mechanism-based inhibition) อาจคงอยู่จนกว่าจะมีการสร้างเอนไซม์ใหม่ เมื่อสารก่อปฏิกิริยากระตุ้นไอโซฟอร์ม ร่างกายจะสังเคราะห์เอนไซม์เพิ่มขึ้นภายในไม่กี่วันถึงหลายสัปดาห์ ซึ่งจะลดความเข้มข้นของยาเป้าหมายและอาจลดประสิทธิภาพของยา (tanaka-1998) สารเหล่านี้ไม่จำเป็นต้องเป็นยาตามใบสั่งแพทย์: สาโทเซนต์จอห์น (St John's wort) กระตุ้น CYP3A4 (และ P-glycoprotein) ในขณะที่สารประกอบในเกรปฟรุตยับยั้ง CYP3A4 ในลำไส้และเพิ่มการดูดซึมของยาบางชนิดที่รับประทานทางปาก (durr-2000; bailey-2012)

Clinical relevance

เนื่องจากเอนไซม์ CYP เมแทบอไลซ์ยาเกือบทั้งหมด การยับยั้งและการกระตุ้นที่เกิดจาก CYP จึงเป็นสาเหตุของปฏิกิริยาทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สำคัญทางคลินิกจำนวนมากที่พบในการปฏิบัติงาน รวมถึงปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับอาหารและผลิตภัณฑ์สมุนไพรที่ผู้ป่วยอาจมองข้ามไป (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000) ข้อมูลนี้อธิบายกลไกในระดับเอนไซม์เพื่อสนับสนุนการประเมินหลักฐาน และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการตัดสินใจเกี่ยวกับการให้ยา การติดตาม หรือการสั่งยา ซึ่งต้องอาศัยคำแนะนำทางวิชาชีพในปัจจุบันและการประเมินรายบุคคล

Evidence & guidelines

การระบุว่าไอโซฟอร์มของ CYP ใดที่เมแทบอไลซ์ยา และยาที่กำลังพัฒนาเป็นสารยับยั้งหรือสารกระตุ้นไอโซฟอร์มเหล่านั้นหรือไม่ เป็นองค์ประกอบมาตรฐานของการพัฒนายาและการประเมินปฏิกิริยาตามข้อกำหนด เนื่องจากสามารถทำนายได้ว่าจะเกิดปฏิกิริยาที่เกิดจาก CYP ที่ใด (tanaka-1998) คำแนะนำทางคลินิกเฉพาะเกี่ยวกับคู่สารตั้งต้น-สารยับยั้ง หรือสารตั้งต้น-สารกระตุ้นบางชนิดอยู่ในแนวทางปฏิบัติปัจจุบันและอยู่นอกเหนือขอบเขตของข้อมูลอ้างอิงนี้

History

ไซโตโครม P450 ได้รับการตั้งชื่อตามยอดการดูดกลืนแสงที่ 450 นาโนเมตร ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของรูปที่ถูกรีดิวซ์และจับกับคาร์บอนมอนอกไซด์ ซึ่งถูกสังเกตพบในช่วงปลายทศวรรษ 1950 และต้นทศวรรษ 1960 ในทศวรรษต่อมา กลุ่มเอนไซม์นี้ได้ถูกแยกออกเป็นไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันซึ่งมีความจำเพาะต่อสารตั้งต้นที่ชัดเจน และการรับรู้ว่า CYP3A4 และ CYP2D6 เป็นเอนไซม์หลักในการเมแทบอไลซ์ยาได้เปลี่ยนการยับยั้งและการกระตุ้น CYP ให้เป็นหลักการจัดระเบียบที่สำคัญในการทำความเข้าใจและทำนายปฏิกิริยาระหว่างยา (tanaka-1998)

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

ทำไมเกรปฟรุตถึงส่งผลต่อยาบางชนิด?

สารประกอบในเกรปฟรุตยับยั้งไซโตโครม P450 3A4 ในผนังลำไส้ ซึ่งช่วยลดการเมแทบอลิซึมผ่านแรกของยาบางชนิดที่รับประทานทางปาก ทำให้ยาเข้าสู่กระแสเลือดได้มากขึ้น นี่เป็นตัวอย่างคลาสสิกของปฏิกิริยาของเอนไซม์ CYP ที่เกิดจากอาหาร

การกระตุ้นเอนไซม์ออกฤทธิ์เร็วเท่ากับการยับยั้งเอนไซม์หรือไม่?

โดยทั่วไปแล้วไม่ การยับยั้งสามารถเปลี่ยนแปลงระดับยาได้ค่อนข้างเร็ว ในขณะที่การกระตุ้นทำงานโดยการเพิ่มการสังเคราะห์เอนไซม์ และโดยทั่วไปจะพัฒนาและกลับคืนสู่สภาพเดิมภายในไม่กี่วันถึงหลายสัปดาห์