ไซโตโครม P450 และปฏิกิริยาระหว่างเอนไซม์

เอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP) เป็นระบบหลักในการเผาผลาญยาในตับและลำไส้ และปฏิกิริยาระหว่างยาทางเภสัชจลนศาสตร์ที่มีความสำคัญทางคลินิกส่วนใหญ่เกิดขึ้นผ่านเอนไซม์เหล่านี้ เมื่อยามีฤทธิ์ยับยั้งหรือกระตุ้นเอนไซม์ CYP จะส่งผลต่อความเร็วในการกำจัดยาที่ให้ร่วมกัน ทำให้ระดับยาในร่างกายเพิ่มขึ้นหรือลดลง ซึ่งส่งผลต่อประสิทธิภาพหรือความเป็นพิษของยา หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกของปฏิกิริยาที่เกิดจาก CYP และวิธีการทำนายและจำแนกปฏิกิริยาเหล่านี้

Definition

ปฏิกิริยาไซโตโครม P450 คือปฏิกิริยาระหว่างยาทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สารหนึ่งยับยั้งหรือกระตุ้นเอนไซม์ CYP ทำให้การกำจัดเมตาบอลิซึมเปลี่ยนแปลงไป และส่งผลให้ระดับยาในระบบของยาที่ให้ร่วมกันซึ่งเป็นสารตั้งต้นของเอนไซม์นั้นเปลี่ยนแปลงไปด้วย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมไอโซฟอร์มหลักของ CYP ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญยา ความแตกต่างระหว่างการยับยั้งแบบผันกลับได้ การยับยั้งแบบอาศัยกลไก (ย้อนกลับไม่ได้) และการกระตุ้นเอนไซม์ การเปลี่ยนแปลงของระดับยาที่เกิดขึ้น และการใช้ข้อมูลจากการทดลองในหลอดทดลองเพื่อทำนายปฏิกิริยาทางคลินิก เนื้อหาถูกนำเสนอในรูปแบบของความรู้เชิงกลไกอ้างอิง ไม่ใช่แนวทางการสั่งยา

Core questions

• ไอโซฟอร์ม CYP ใดที่เผาผลาญยาที่วางจำหน่ายส่วนใหญ่ และความจำเพาะของสารตั้งต้นถูกกำหนดขึ้นได้อย่างไร?
• การยับยั้งแบบผันกลับได้ การยับยั้งแบบอาศัยกลไก และการกระตุ้น มีความแตกต่างกันอย่างไรในด้านการเริ่มออกฤทธิ์ การสิ้นสุดฤทธิ์ และขนาดของผล?
• ปฏิกิริยาทางคลินิกถูกทำนายได้อย่างไรจากข้อมูลการยับยั้งและการกระตุ้นในหลอดทดลอง?
• พันธุกรรมและโรคเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของ CYP ได้อย่างไรโดยไม่ขึ้นกับการใช้ยาอื่นร่วมด้วย?

Key concepts

• ไอโซฟอร์ม CYP (เช่น CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• สารตั้งต้น สารยับยั้ง และสารกระตุ้น
• การยับยั้งแบบผันกลับได้ (แข่งขัน)
• การยับยั้งแบบอาศัยกลไก (ย้อนกลับไม่ได้)
• การกระตุ้นเอนไซม์
• การเผาผลาญผ่านครั้งแรก (First-pass metabolism)
• การประมาณค่าจากในหลอดทดลองสู่ในร่างกาย (In vitro-in vivo extrapolation)
• ยาที่เป็นเป้าหมาย (victim) และยาที่เป็นตัวกระตุ้น (precipitant/perpetrator)

Mechanisms

เอนไซม์ไซโตโครม P450 ออกซิไดซ์ยาที่มีไขมันเป็นองค์ประกอบให้เป็นเมตาบอไลต์ที่ละลายน้ำได้ดีขึ้น ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในตับและผนังลำไส้ ยาที่เป็นตัวกระตุ้นสามารถยับยั้งไอโซฟอร์มของ CYP ได้อย่างแข่งขัน หรือโดยการสร้างสารตัวกลางที่ทำปฏิกิริยา ซึ่งทำให้เกิดการยับยั้งแบบย้อนกลับไม่ได้ (การยับยั้งแบบอาศัยกลไก) ซึ่งจะลดการกำจัดยาที่เป็นสารตั้งต้นและเพิ่มความเข้มข้นของยาเหล่านั้น การยับยั้งแบบผันกลับได้มักเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว ในขณะที่การฟื้นตัวจากการยับยั้งแบบอาศัยกลไกต้องอาศัยการสังเคราะห์เอนไซม์ใหม่ ในทางกลับกัน สารกระตุ้นจะเพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์ภายในไม่กี่วัน ทำให้การกำจัดสารตั้งต้นเร็วขึ้นและลดระดับยาลง ดังที่เห็นเมื่อสาโทเซนต์จอห์นกระตุ้น CYP3A4 และลดระดับยาอิมาตินิบ เนื่องจากยาส่วนใหญ่ใช้ไอโซฟอร์มที่มีการใช้งานสูงเพียงไม่กี่ชนิด โดยเฉพาะ CYP3A4 การวัดการยับยั้งและการกระตุ้นในหลอดทดลองจึงถูกนำมาใช้เพื่อทำนายและจัดลำดับความสำคัญว่ายาผสมใดอาจมีปฏิกิริยาทางคลินิก ภาวะของโรค เช่น การอักเสบ สามารถยับยั้งกิจกรรมของ CYP ได้อย่างอิสระ ซึ่งเพิ่มความแปรปรวนทางพันธุกรรมในการทำงานของเอนไซม์

Clinical relevance

ปฏิกิริยาที่เกิดจาก CYP เป็นพื้นฐานของการแจ้งเตือนปฏิกิริยาหลายอย่างในการสนับสนุนการตัดสินใจทางคลินิกและคำเตือนเกี่ยวกับการเผาผลาญบนฉลากยา และการทำความเข้าใจปฏิกิริยาเหล่านี้จะช่วยให้เข้าใจว่าเหตุใดการใช้ยาร่วมกันบางชนิดจึงทำให้ระดับยาเพิ่มขึ้นหรือลดลง ข้อมูลนี้อธิบายกลไกและการจำแนกประเภทของปฏิกิริยาดังกล่าวเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง ไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการจัดการรายบุคคล

Evidence & guidelines

การศึกษาเชิงกลไกและเภสัชจลนศาสตร์ ซึ่งได้รับการสนับสนุนโดยกรอบการทำงานด้านกฎระเบียบสำหรับการศึกษาปฏิกิริยาในหลอดทดลองและทางคลินิก เป็นพื้นฐานหลักฐานสำหรับการจำแนกสารตั้งต้น สารยับยั้ง และสารกระตุ้น CYP ในที่นี้ หลักฐานดังกล่าวได้ถูกสรุปเพื่ออธิบายกลไกมากกว่าที่จะชี้นำการรักษา

History

ระบบไซโตโครม P450 ได้รับการศึกษาทางชีวเคมีในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 และภายในทศวรรษ 1990 การระบุไอโซฟอร์มของมนุษย์แต่ละชนิด รวมถึงโปรไฟล์ของสารตั้งต้น สารยับยั้ง และสารกระตุ้น ได้เปลี่ยนการทำนายปฏิกิริยาระหว่างยาจากการดำเนินการแบบตอบสนองต่อกรณีศึกษาไปสู่ส่วนหนึ่งของการพัฒนายาและเภสัชวิทยาทางคลินิกที่เป็นระบบและอิงกลไก

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

เหตุใด CYP3A4 จึงเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาระหว่างยาจำนวนมาก?

CYP3A4 มีอยู่มากในตับและลำไส้ และเผาผลาญยาที่วางจำหน่ายจำนวนมาก ดังนั้นการยับยั้งหรือกระตุ้นเอนไซม์นี้จึงส่งผลต่อระดับยาของสารตั้งต้นหลายชนิดพร้อมกัน ทำให้เป็นจุดศูนย์กลางที่พบบ่อยที่สุดของปฏิกิริยาเมตาบอลิซึม

ความแตกต่างระหว่างการยับยั้งเอนไซม์และการกระตุ้นเอนไซม์คืออะไร?

การยับยั้งจะลดกิจกรรมของเอนไซม์และเพิ่มระดับยาที่เป็นสารตั้งต้น ซึ่งมักเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว ในขณะที่การกระตุ้นจะเพิ่มปริมาณเอนไซม์ภายในไม่กี่วันและลดระดับสารตั้งต้น โดยมีผลที่สะสมและค่อยๆ คลี่คลายเมื่อเอนไซม์ถูกสังเคราะห์และย่อยสลาย