การยับยั้งเอนไซม์
การยับยั้งเอนไซม์คือการลดลงของกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์โดยโมเลกุลที่จับกับเอนไซม์หรือสารเชิงซ้อนของเอนไซม์ เป็นหนึ่งในกลไกหลักที่เซลล์ควบคุมเมแทบอลิซึมและเป็นกลไกที่ยาและสารพิษจำนวนมากออกฤทธิ์ หัวข้อนี้จะแนะนำผู้อ่านถึงวิธีการจำแนกสารยับยั้ง วิธีการวัดผลของสารยับยั้งทางจลนพลศาสตร์ และความสำคัญของการยับยั้งในสรีรวิทยาและการบำบัดรักษา
Definition
การยับยั้งเอนไซม์คือการลดอัตราการเกิดปฏิกิริยาที่เร่งโดยเอนไซม์ ซึ่งเกิดจากสารยับยั้งที่จับกับเอนไซม์อิสระ สารเชิงซ้อนเอนไซม์-ซับสเตรต หรือทั้งสองอย่าง ซึ่งจะลดประสิทธิภาพการเร่งปฏิกิริยาที่ปรากฏลง
Scope
หัวข้อนี้ครอบคลุมการยับยั้งแบบผันกลับได้ (แข่งขัน, ไม่แข่งขัน, ไม่แข่งขันแบบไม่ผันกลับ, และแบบผสม), การยับยั้งแบบไม่ผันกลับและการยับยั้งตามกลไก, การควบคุมวิถีเมแทบอลิซึมทางสรีรวิทยาโดยการยับยั้งแบบย้อนกลับ, และกระบวนการที่กว้างขึ้นของการยับยั้งและการย่อยสลายเอนไซม์ โดยจะกล่าวถึงสิ่งเหล่านี้ในฐานะหัวข้อทางชีวเคมีและระเบียบวิธีวิจัย ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิกที่กำหนดไว้
Sub-topics
Core questions
- สารยับยั้งจับแบบผันกลับได้หรือสร้างพันธะโควาเลนต์ซึ่งโดยพื้นฐานแล้วเป็นพันธะถาวรหรือไม่?
- สารยับยั้งเปลี่ยนแปลงค่าคงที่ทางจลนพลศาสตร์ใดบ้าง (Km, Vmax) และสิ่งนั้นเปิดเผยอะไรเกี่ยวกับตำแหน่งการจับของสารยับยั้ง?
- ความแรงของการยับยั้งถูกวัดปริมาณอย่างไร (Ki, IC50, kinact/Ki) และเปรียบเทียบระหว่างสารประกอบต่างๆ อย่างไร?
- เซลล์ใช้การยับยั้ง โดยเฉพาะการยับยั้งแบบย้อนกลับ เพื่อควบคุมการไหลเวียนของเมแทบอลิซึมอย่างไร?
Key concepts
- การยับยั้งแบบผันกลับได้เทียบกับแบบไม่ผันกลับ
- การยับยั้งแบบแข่งขัน, ไม่แข่งขัน, ไม่แข่งขันแบบไม่ผันกลับ, และแบบผสม
- ค่าคงที่การยับยั้ง (Ki) และ IC50
- การยับยั้งที่ตำแหน่งอัลโลสเตอริกและตำแหน่งออกฤทธิ์
- การยับยั้งแบบย้อนกลับ (ผลิตภัณฑ์สุดท้าย)
- การยับยั้งตามกลไก (ฆ่าตัวตาย)
- การหมุนเวียนและการย่อยสลายของเอนไซม์
Key theories
- แบบจำลองจลนพลศาสตร์สภาวะคงที่ของการยับยั้ง
- สารยับยั้งแบบผันกลับได้ถูกจำแนกตามวิธีการที่สารเหล่านี้เปลี่ยนแปลงพารามิเตอร์ Michaelis-Menten: สารยับยั้งแบบแข่งขันจะเพิ่ม Km ที่ปรากฏโดยไม่เปลี่ยนแปลง Vmax, สารยับยั้งแบบไม่แข่งขันจะลด Vmax โดยไม่เปลี่ยนแปลง Km, และประเภทไม่แข่งขันแบบไม่ผันกลับและแบบผสมจะเปลี่ยนแปลงทั้งสองอย่าง วิธีการทางกราฟิกและการพล็อตซ้ำใช้ในการประมาณค่าคงที่การยับยั้ง Ki
- แบบจำลองอัลโลสเตอริก (MWC) ของการควบคุม
- แบบจำลอง Monod-Wyman-Changeux อธิบายว่าเอนไซม์ควบคุมเปลี่ยนแปลงระหว่างโครงสร้างแบบตึงและแบบผ่อนคลายได้อย่างไร ซึ่งเป็นพื้นฐานเชิงโครงสร้างสำหรับการยับยั้งแบบย้อนกลับและการยับยั้งแบบร่วมมือกันที่ตำแหน่งที่แตกต่างจากตำแหน่งออกฤทธิ์
Mechanisms
สารยับยั้งแบบผันกลับได้จะจับกันผ่านอันตรกิริยาแบบไม่ใช้พันธะโควาเลนต์และสามารถแยกตัวออกได้ ลักษณะทางจลนพลศาสตร์ของสารเหล่านี้ขึ้นอยู่กับว่าสารเหล่านี้จับกับเอนไซม์อิสระ (แข่งขัน), สารเชิงซ้อนเอนไซม์-ซับสเตรต (ไม่แข่งขันแบบไม่ผันกลับ), หรือทั้งสองอย่าง (ไม่แข่งขันและแบบผสม) ดังที่อธิบายไว้ในกรอบจลนพลศาสตร์สภาวะคงที่ (Goldstein, 1944; Cornish-Bowden, 1974) สารยับยั้งแบบไม่ผันกลับจะสร้างพันธะที่เสถียร ซึ่งมักจะเป็นพันธะโควาเลนต์ และจะยับยั้งเอนไซม์อย่างต่อเนื่อง นอกจากนี้ เอนไซม์ควบคุมยังตอบสนองต่อสารยับยั้งที่ตำแหน่งอัลโลสเตอริก และแบบจำลอง Monod-Wyman-Changeux อธิบายสิ่งนี้ว่าเป็นการเปลี่ยนแปลงสมดุลของโครงสร้าง (Monod, 1965) เซลล์ใช้ประโยชน์จากการควบคุมดังกล่าวผ่านการยับยั้งแบบย้อนกลับ ซึ่งผลิตภัณฑ์สุดท้ายของวิถีเมแทบอลิซึมจะยับยั้งขั้นตอนเริ่มต้นที่สำคัญ (Umbarger, 1956)
Clinical relevance
ยาและสารพิษหลายชนิดออกฤทธิ์เป็นสารยับยั้งเอนไซม์ และความรู้พื้นฐานเกี่ยวกับประเภทของการยับยั้งเป็นพื้นฐานในการอธิบายและเปรียบเทียบความแรง ความจำเพาะ และระยะเวลาการออกฤทธิ์ของสารเหล่านี้ (Copeland, 2013) บทความนี้อธิบายพื้นฐานทางชีวเคมีของผลกระทบดังกล่าวเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา ไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล
History
การศึกษาเชิงปริมาณของการยับยั้งเติบโตมาจากการศึกษาจลนพลศาสตร์ของเอนไซม์ในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 โดยมีการกำหนดรูปแบบการแข่งขันระหว่างสารยับยั้งและซับสเตรตในสภาวะคงที่อย่างเป็นทางการในช่วงทศวรรษ 1940 (Goldstein, 1944) งานวิจัยในช่วงกลางศตวรรษเกี่ยวกับวิถีชีวสังเคราะห์ได้เปิดเผยการยับยั้งแบบย้อนกลับในฐานะหลักการควบคุม (Umbarger, 1956) และแบบจำลองอัลโลสเตอริกในปี 1965 ได้ให้คำอธิบายเชิงโครงสร้างของการควบคุมที่ห่างจากตำแหน่งออกฤทธิ์ (Monod, 1965) ต่อมา วิธีการทางกราฟิกและคอมพิวเตอร์ได้ปรับปรุงการประมาณค่าคงที่การยับยั้ง (Cornish-Bowden, 1974)
Key figures
- Jacques Monod
- Jean-Pierre Changeux
- H. Edwin Umbarger
- Athel Cornish-Bowden
- Avram Goldstein
Related topics
Seminal works
- goldstein-1944
- monod-1965
- umbarger-1956
- cornish-bowden-1974
Frequently asked questions
- ความแตกต่างระหว่างการยับยั้งแบบผันกลับได้และแบบไม่ผันกลับคืออะไร?
- สารยับยั้งแบบผันกลับได้จะจับกันแบบไม่ใช้พันธะโควาเลนต์และสามารถแยกตัวออกได้ ดังนั้นกิจกรรมจะกลับคืนมาเมื่อนำสารยับยั้งออก; สารยับยั้งแบบไม่ผันกลับจะสร้างพันธะที่เสถียร ซึ่งมักจะเป็นพันธะโควาเลนต์ และจะยับยั้งเอนไซม์อย่างถาวรจนกว่าจะมีการสร้างเอนไซม์ใหม่
- ความแรงของสารยับยั้งวัดได้อย่างไร?
- สารยับยั้งแบบผันกลับได้มีลักษณะเฉพาะด้วยค่าคงที่การยับยั้ง (Ki) หรือ IC50 ซึ่งเป็นความเข้มข้นที่ให้การยับยั้ง 50 เปอร์เซ็นต์; สารยับยั้งแบบไม่ผันกลับมีลักษณะเฉพาะด้วยอัตราการยับยั้งเมื่อเทียบกับการจับ (kinact/Ki)