ความหลากหลายทางพันธุกรรมของโปรตีนขนส่งยา

โปรตีนขนส่งยาเป็นโปรตีนที่เยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งเคลื่อนย้ายยาและสารเมแทบอไลต์ของยาเข้าและออกจากเซลล์ โดยควบคุมการดูดซึมในลำไส้ การนำเข้าสู่ตับและไต และการกำจัดออกไป ความหลากหลายทางพันธุกรรมในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนขนส่งเหล่านี้ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นของตระกูล ATP-binding cassette (ABC) efflux และตระกูล solute carrier (SLC) uptake จะเปลี่ยนแปลงปริมาณยาที่เข้าถึงเนื้อเยื่อและวิธีการกำจัดยา ทำให้เป็นส่วนสำคัญของเภสัชพันธุศาสตร์

Definition

ความหลากหลายทางพันธุกรรมของโปรตีนขนส่งยาคือความหลากหลายของลำดับพันธุกรรมที่สืบทอดมาในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งทำหน้าที่ขนส่งยาข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ และเปลี่ยนแปลงการแสดงออกหรือการทำงานของโปรตีนขนส่งเหล่านี้ ซึ่งส่งผลต่อการดูดซึมยา การกระจายตัวในเนื้อเยื่อ และการกำจัดยา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตระกูลโปรตีนขนส่งยาหลัก บทบาทของการขนส่งแบบนำเข้าและแบบขับออกในการจัดการยา และผลกระทบทางเภสัชพันธุศาสตร์ของความหลากหลายทางพันธุกรรมของโปรตีนขนส่งที่พบบ่อย นี่คือคำอธิบายอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• โปรตีนขนส่งใดที่ควบคุมการนำเข้าและการขับออกของยาที่กำหนด?
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมในยีนของโปรตีนขนส่งเปลี่ยนแปลงการได้รับยาได้อย่างไร?
• โปรตีนขนส่งมีปฏิสัมพันธ์กับเอนไซม์เมแทบอไลซ์อย่างไรเพื่อกำหนดการจัดการยาโดยรวม?

Key concepts

• โปรตีนขนส่งแบบนำเข้า (solute carrier, ตระกูล SLC)
• โปรตีนขนส่งแบบขับออก (ATP-binding cassette, ตระกูล ABC)
• P-glycoprotein (MDR1/ABCB1) การขับออกยาหลายชนิด
• Organic anion transporting polypeptides (OATPs, เช่น OATP1B1/SLCO1B1)
• การควบคุมการผ่านเข้าออกของเนื้อเยื่อที่ลำไส้ ตับ ไต และกำแพงเลือด-สมอง
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมที่เปลี่ยนแปลงการแสดงออกหรือกิจกรรมของโปรตีนขนส่ง

Mechanisms

โปรตีนขนส่งแบ่งออกเป็นสองประเภทการทำงานหลัก ได้แก่ โปรตีนขนส่งแบบนำเข้าของตระกูล solute carrier (SLC) ที่นำยาเข้าสู่เซลล์ และโปรตีนขนส่งแบบขับออกของตระกูล ATP-binding cassette (ABC) ที่ปั๊มยาออกจากเซลล์โดยใช้ ATP (International Transporter Consortium, 2010) P-glycoprotein ซึ่งเป็นปั๊มขับออกของ ABC จำกัดการดูดซึมยาและปกป้องเนื้อเยื่อ เช่น สมอง โดยการขับสารตั้งต้นที่หลากหลายออกไป (Ambudkar et al., 1999) ในด้านการนำเข้า organic anion transporting polypeptide OATP1B1 ทำหน้าที่นำยาหลายชนิดเข้าสู่ตับ และความหลากหลายทางพันธุกรรมที่พบบ่อยในยีนของมันจะลดการนำเข้าดังกล่าวและเพิ่มความเข้มข้นของยาในพลาสมาของยาที่ได้รับผลกระทบ (Niemi et al., 2011) เนื่องจากโปรตีนขนส่งและเอนไซม์เมแทบอไลซ์มักจะทำงานกับสารตั้งต้นที่ทับซ้อนกันและในอวัยวะเดียวกัน ระบบทั้งสองจึงร่วมกันกำหนดการจัดการยาโดยรวม (Evans & McLeod, 2003)

Clinical relevance

ความหลากหลายทางพันธุกรรมของโปรตีนขนส่งช่วยอธิบายว่าเหตุใดผู้ป่วยบางรายจึงมีการได้รับยาในระดับที่สูงขึ้นหรือมีการกระจายตัวของยาในเนื้อเยื่อที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างในการตอบสนองและความเสี่ยงของผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับขนาดยาบางอย่าง ข้อมูลนี้จะนำเสนอเกี่ยวกับกลไกต่างๆ เพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการให้ยาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ความหลากหลายทางพันธุกรรมของโปรตีนขนส่งที่มีความสำคัญต่อการทำงานนั้นพบได้บ่อยและมีความถี่แตกต่างกันไปในแต่ละประชากร ตัวอย่างเช่น ความหลากหลายของ SLCO1B1 ที่ลดการทำงานซึ่งส่งผลต่อการนำเข้ายาเข้าสู่ตับโดย OATP1B1 มีความชุกแตกต่างกันไปตามเชื้อชาติ (Niemi et al., 2011)

History

P-glycoprotein ซึ่งเป็นปั๊มขับออกที่ต้านทานยาหลายชนิด ถูกระบุในช่วงทศวรรษ 1970-1980 ในบริบทของการต้านทานเคมีบำบัดโรคมะเร็ง และต่อมาได้รับการยอมรับว่าเป็นปัจจัยกำหนดทั่วไปของการจัดการยา (Ambudkar et al., 1999) ตลอดช่วงทศวรรษ 2000 โปรตีนขนส่งแบบนำเข้า เช่น OATPs ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีความหลากหลายทางพันธุกรรมและมีความเกี่ยวข้องทางคลินิก (Niemi et al., 2011) และ International Transporter Consortium (2010) ได้รวบรวมข้อมูลในสาขานี้โดยการกำหนดโปรตีนขนส่งที่มีความสำคัญสูงสุดสำหรับการพัฒนายา

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

โปรตีนขนส่งแบบนำเข้าและแบบขับออกแตกต่างกันอย่างไร?

โปรตีนขนส่งแบบนำเข้า (ส่วนใหญ่เป็นโปรตีน solute carrier, SLC) จะเคลื่อนย้ายยาเข้าสู่เซลล์ ในขณะที่โปรตีนขนส่งแบบขับออก (ส่วนใหญ่เป็นโปรตีน ATP-binding cassette, ABC เช่น P-glycoprotein) จะปั๊มยาออกจากเซลล์ โดยรวมแล้วโปรตีนเหล่านี้จะควบคุมปริมาณยาที่เข้าสู่และคงอยู่ในเนื้อเยื่อ

ความหลากหลายของโปรตีนขนส่งสามารถเปลี่ยนแปลงระดับยาได้หรือไม่ แม้ว่าการเมแทบอลิซึมจะปกติ?

ได้ ความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ลดโปรตีนขนส่งแบบนำเข้าหรือเปลี่ยนแปลงปั๊มขับออกสามารถเพิ่มหรือลดความเข้มข้นของยาได้โดยไม่ขึ้นอยู่กับวิธีการเมแทบอไลซ์ของยา เนื่องจากกระบวนการขนส่งและการเมแทบอลิซึมเป็นขั้นตอนที่แยกกันในการจัดการยา