การเผาผลาญยาในตับและไซโตโครม P450

ตับเป็นอวัยวะหลักที่ยาและสารแปลกปลอมอื่น ๆ ถูกเปลี่ยนแปลงทางเคมีเพื่อกำจัดออกจากร่างกาย การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพนี้โดยทั่วไปแบ่งออกเป็นปฏิกิริยาเฟส I ซึ่งส่วนใหญ่ดำเนินการโดยซูเปอร์แฟมิลีของไซโตโครม P450 (CYP) และปฏิกิริยาคอนจูเกชันเฟส II ความแตกต่างของกิจกรรม CYP ไม่ว่าจะเป็นทางพันธุกรรม การถูกกระตุ้น หรือการถูกยับยั้ง เป็นสาเหตุหลักของความแปรปรวนที่พบในการตอบสนองของแต่ละบุคคลต่อยาชนิดเดียวกัน

Definition

การเผาผลาญยาในตับคือการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาและสารแปลกปลอม (xenobiotics) โดยตับ ซึ่งส่วนใหญ่ผ่านปฏิกิริยาเฟส I ที่เร่งปฏิกิริยาโดยไซโตโครม P450 และตามด้วยการคอนจูเกชันเฟส II เพื่อเปลี่ยนสารที่ชอบไขมันให้เป็นรูปแบบที่ละลายน้ำได้ดีขึ้นสำหรับการขับถ่าย

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมแผนการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพแบบสองเฟส บทบาทของเอนไซม์ไซโตโครม P450 (โดยเฉพาะ CYP3A4 และไอโซฟอร์มหลักอื่น ๆ) การเผาผลาญผ่านครั้งแรก และแหล่งที่มาของความแปรปรวนระหว่างบุคคล ได้แก่ ภาวะพหุสัณฐานทางเภสัชพันธุกรรม การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์ และปฏิกิริยาระหว่างยา เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับสรีรวิทยาของการเผาผลาญยา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการสั่งยา

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพเฟส I และเฟส II?
• ไอโซฟอร์มของไซโตโครม P450 ใดที่จัดการการเผาผลาญยาเป็นส่วนใหญ่?
• การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์ทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยาได้อย่างไร?
• เหตุใดภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมในเอนไซม์ CYP จึงทำให้เกิดการตอบสนองต่อยาที่แตกต่างกัน?

Key concepts

• เฟส I (ออกซิเดชัน, รีดักชัน, ไฮโดรไลซิส)
• เฟส II (คอนจูเกชัน: กลูคูโรนิเดชัน, ซัลเฟชัน, อะเซทิเลชัน)
• ซูเปอร์แฟมิลีของไซโตโครม P450
• CYP3A4 และไอโซฟอร์มหลักอื่น ๆ
• การเผาผลาญผ่านครั้งแรก (presystemic)
• การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์
• ภาวะพหุสัณฐานทางเภสัชพันธุกรรม
• ปฏิกิริยาระหว่างยา

Mechanisms

ยาที่ชอบไขมันจะถูกทำให้เกิดปฏิกิริยาได้ง่ายขึ้นก่อนด้วยปฏิกิริยาเฟส I ซึ่งส่วนใหญ่เป็นการออกซิเดชันที่เร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 ที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมในตับ จากนั้นจึงถูกคอนจูเกตในเฟส II กับกลุ่มที่ละลายน้ำได้สูงเพื่อขับออกทางน้ำดีหรือไต (Wilkinson, 2005) ไอโซฟอร์ม CYP จำนวนน้อย โดย CYP3A4 ทำหน้าที่เผาผลาญยาที่ใช้ทางคลินิกส่วนใหญ่ คิดเป็นส่วนใหญ่ของการเผาผลาญแบบออกซิเดชัน (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004) เนื่องจากยาที่ดูดซึมทางปากจะผ่านผนังลำไส้และตับก่อนที่จะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต การเผาผลาญผ่านครั้งแรก (first-pass metabolism) อาจลดสัดส่วนของยาที่รับประทานทางปากที่เข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตได้อย่างมาก กิจกรรมของ CYP แตกต่างกันไปในแต่ละบุคคลผ่านภาวะพหุสัณฐานที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม และถูกปรับเปลี่ยนโดยยาและอาหารอื่น ๆ ที่กระตุ้นหรือยับยั้งเอนไซม์เฉพาะ ซึ่งเป็นพื้นฐานกลไกของปฏิกิริยาระหว่างยาหลายชนิดและความแตกต่างทางเภสัชพันธุกรรมในการตอบสนอง (Evans & Relling, 1999)

Clinical relevance

ความแปรปรวนในการเผาผลาญยาในตับช่วยอธิบายว่าเหตุใดการได้รับยามาตรฐานจึงแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล และเหตุใดการใช้ยาร่วมกันบางชนิดจึงเกิดปฏิกิริยา การทำความเข้าใจว่าเอนไซม์ใดเผาผลาญยาเป็นพื้นฐานของเภสัชพันธุศาสตร์และการทำนายปฏิกิริยา เนื้อหานี้อธิบายสรีรวิทยาพื้นฐานและไม่ใช่แหล่งที่มาของคำแนะนำในการให้ยาหรือคำแนะนำในการสั่งยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ชีวเคมีและผลกระทบทางคลินิกของการเผาผลาญยาในตับมีการอธิบายไว้ในบทวิจารณ์เภสัชวิทยามาตรฐาน (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999) โดยมีระบบการตั้งชื่อ CYP ที่ได้มาตรฐานโดย Nelson และคณะ (2004) และกรอบแนวคิดเภสัชพันธุศาสตร์ที่อธิบายโดย Evans และ Relling (1999)

History

เม็ดสีไซโตโครม P450 ถูกระบุในช่วงปลายทศวรรษ 1950 และ 1960 และได้รับการจำแนกอย่างต่อเนื่องเป็นซูเปอร์แฟมิลีของยีนขนาดใหญ่ โดยมีระบบการตั้งชื่อที่เป็นมาตรฐานซึ่งรวบรวมโดย Nelson และคณะ (2004) การตระหนักว่าภาวะพหุสัณฐานในเอนไซม์เหล่านี้เป็นสาเหตุของการตอบสนองต่อยาที่แตกต่างกัน ทำให้เกิดสาขาเภสัชพันธุศาสตร์ และต่อมาคือเภสัชจีโนมิกส์ (Evans & Relling, 1999)

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างการเผาผลาญเฟส I และเฟส II?

ปฏิกิริยาเฟส I (ส่วนใหญ่เป็นการออกซิเดชันที่เร่งปฏิกิริยาโดยไซโตโครม P450) จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่เคมีที่ทำปฏิกิริยาได้ ในขณะที่ปฏิกิริยาเฟส II จะเชื่อมต่อโมเลกุลที่ละลายน้ำได้ (เช่น กรดกลูคูโรนิกหรือซัลเฟต) เพื่อให้สารประกอบสามารถถูกขับออกได้

ทำไมยาชนิดเดียวกันจึงส่งผลต่อผู้คนแตกต่างกัน?

ความแตกต่างที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่เผาผลาญยา รวมถึงการกระตุ้นหรือยับยั้งเอนไซม์เหล่านั้นโดยยาและอาหารอื่น ๆ จะเปลี่ยนความเร็วในการกำจัดยา ทำให้ระดับยาในเลือดแตกต่างกันไปจากขนาดยาเดียวกัน