เมแทบอลิซึมของสารแปลกปลอมและการกระตุ้นทางชีวภาพ

เมแทบอลิซึมของสารแปลกปลอมคือกระบวนการทางเคมีของร่างกายในการแปรรูปสารแปลกปลอม เพื่อให้สามารถกำจัดออกไปได้ โดยทั่วไปแล้ว กระบวนการนี้จะช่วยปกป้องสิ่งมีชีวิตโดยการเปลี่ยนสารที่ชอบไขมันให้เป็นรูปแบบที่ละลายน้ำได้ ซึ่งจะถูกขับออกได้ง่าย แต่กลไกของเอนไซม์เดียวกันนี้ก็สามารถทำในทางตรงกันข้ามได้เช่นกัน นั่นคือ การกระตุ้นทางชีวภาพจะเปลี่ยนสารประกอบที่ค่อนข้างเฉื่อยให้เป็นเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทางเคมี ซึ่งทำลายโมเลกุลของเซลล์ ดังนั้น เมแทบอลิซึมจึงเป็นดาบสองคม และการที่สารจะถูกกำจัดพิษหรือทำให้เป็นพิษมากขึ้น มักจะเป็นตัวกำหนดอันตรายโดยรวมของสารนั้น

Definition

เมแทบอลิซึมของสารแปลกปลอมคือการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพโดยเอนไซม์ของสารเคมีแปลกปลอมให้เป็นอนุพันธ์ที่ขับออกได้ง่ายขึ้น; การกระตุ้นทางชีวภาพคือส่วนย่อยของปฏิกิริยาเหล่านี้ที่เปลี่ยนสารประกอบตั้งต้นให้เป็นเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทางเคมีมากขึ้น และอาจเป็นพิษมากขึ้น

Scope

บทความนี้ครอบคลุมการจัดระเบียบการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพออกเป็นปฏิกิริยาการทำงาน (ระยะที่ 1) และปฏิกิริยาการรวมตัว (ระยะที่ 2) บทบาทสำคัญของเอนไซม์ไซโตโครม P450 แนวคิดของการกระตุ้นทางชีวภาพและสารมัธยันต์ที่มีปฏิกิริยา รวมถึงการป้องกันของเซลล์และวิถีการกำจัดพิษที่ต่อต้านสิ่งเหล่านี้ บทความนี้ถือว่าเมแทบอลิซึมของสารแปลกปลอมเป็นหัวข้อพิษวิทยาเชิงกลไก และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกหรือปริมาณยาสำหรับสารใดๆ โดยเฉพาะ

Core questions

• ร่างกายเปลี่ยนแปลงสารแปลกปลอมทางเคมีเพื่อกำจัดออกได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างปฏิกิริยาระยะที่ 1 (การทำงาน) กับปฏิกิริยาระยะที่ 2 (การรวมตัว)?
• เหตุใดเมแทบอลิซึมจึงสามารถเพิ่มความเป็นพิษของสารได้ แทนที่จะลดลง?
• เมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทำลายเซลล์ได้อย่างไร และมีการป้องกันใดบ้างที่ต่อต้านสิ่งเหล่านี้?
• ความแปรผันในเอนไซม์เมแทบอลิซึมส่งผลต่อความอ่อนแอต่อความเป็นพิษอย่างไร?

Key concepts

• ปฏิกิริยาระยะที่ 1 (การทำงาน)
• ปฏิกิริยาระยะที่ 2 (การรวมตัว)
• เอนไซม์ไซโตโครม P450
• การกระตุ้นทางชีวภาพเทียบกับการกำจัดพิษ
• เมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยา
• การจับตัวแบบโควาเลนต์กับโมเลกุลขนาดใหญ่
• กลูตาไธโอนและการป้องกันของเซลล์
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมของเอนไซม์และความอ่อนแอ

Key theories

การกระตุ้นทางชีวภาพและสมมติฐานเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยา

ความเป็นพิษของสารเคมีและยาหลายชนิดไม่ได้เริ่มต้นจากสารประกอบตั้งต้น แต่เกิดจากเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาที่สร้างขึ้นระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ ซึ่งจะจับกับโปรตีน, DNA หรือไขมันอย่างถาวร และกระตุ้นการบาดเจ็บของเซลล์หรือการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน

Mechanisms

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพโดยทั่วไปแบ่งออกเป็นปฏิกิริยาระยะที่ 1 ซึ่งเป็นการนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชัน ซึ่งมักเกิดจากการออกซิเดชันผ่านเอนไซม์ในตระกูลไซโตโครม P450 และปฏิกิริยาระยะที่ 2 ซึ่งเป็นการรวมตัวของสารหรือผลิตภัณฑ์ระยะที่ 1 กับโมเลกุลภายในร่างกาย เช่น กลูตาไธโอน ซัลเฟต หรือกรดกลูคูโรนิก เพื่อเพิ่มการละลายน้ำและส่งเสริมการขับออก เอนไซม์ไซโตโครม P450 มีบทบาทสำคัญทั้งในการกำจัดพิษและการกระตุ้นทางชีวภาพ: ในการออกซิไดซ์สารตั้งต้น เอนไซม์เหล่านี้อาจสร้างสารมัธยันต์ที่เป็นอิเล็กโทรฟิลิกหรืออนุมูลอิสระ ซึ่งแทนที่จะถูกรวมตัวอย่างปลอดภัย กลับไปจับกับโปรตีนในเซลล์, DNA หรือไขมันอย่างถาวร ทำให้เกิดการบาดเจ็บ (Guengerich, 2008) เมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาเป็นกลไกที่ได้รับการยอมรับของการเกิดพิษต่ออวัยวะที่เกิดจากยา โดยเฉพาะในตับ ซึ่งมีการสัมผัสกับสารมัธยันต์ดังกล่าวสูง และการป้องกันของเซลล์ เช่น การรวมตัวกับกลูตาไธโอน มักจะทำให้สารเหล่านี้เป็นกลางจนกว่าจะถูกครอบงำ (Williams & Park, 2002; Park et al., 2005) ความแปรผันทางพันธุกรรมและที่ได้รับมาในเอนไซม์เมแทบอลิซึมจะเปลี่ยนสมดุลระหว่างการกำจัดพิษและการกระตุ้นทางชีวภาพ และช่วยอธิบายความแตกต่างของแต่ละบุคคลในความอ่อนแอ

Clinical relevance

ความเข้าใจเกี่ยวกับการกระตุ้นทางชีวภาพอธิบายว่าเหตุใดความเป็นพิษจึงขึ้นอยู่กับว่าสารถูกเมแทบอไลซ์อย่างไร แทนที่จะขึ้นอยู่กับสารประกอบตั้งต้นเพียงอย่างเดียว และเหตุใดความแปรผันทางเมแทบอลิซึมจึงเป็นพื้นฐานของความแตกต่างในความอ่อนแอ ซึ่งสนับสนุนการประเมินเชิงวิพากษ์ของพิษวิทยาเชิงกลไกและหลักฐานความปลอดภัยของยา โดยเป็นการอธิบายว่าเมแทบอลิซึมมีผลต่อความเป็นพิษอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การให้ยา หรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความเข้าใจเชิงกลไกของระบบไซโตโครม P450 ในความเป็นพิษของสารเคมีได้รับการทบทวนโดย Guengerich (2008) และบทบาทของเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาในผลข้างเคียงของยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเป็นพิษต่อตับ ได้รับการสังเคราะห์โดย Williams และ Park (2002) และ Park et al. (2005) ตำราอ้างอิงมาตรฐาน เช่น Casarett and Doull's Toxicology ได้รวบรวมกรอบงานระยะที่ 1 และระยะที่ 2 และความสมดุลของการกำจัดพิษและการกระตุ้นทางชีวภาพ

History

การรับรู้ว่าร่างกายเปลี่ยนแปลงสารแปลกปลอมทางเคมีมีมาตั้งแต่การศึกษาเบื้องต้นเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ และการค้นพบและลักษณะเฉพาะของเอนไซม์ไซโตโครม P450 ในศตวรรษที่ 20 ได้เผยให้เห็นกลไกสำคัญของเมแทบอลิซึมแบบออกซิเดชัน ความเข้าใจว่าเอนไซม์เหล่านี้สามารถสร้างสารมัธยันต์ที่มีปฏิกิริยาได้ ได้เปลี่ยนมุมมองของความเป็นพิษหลายอย่างให้เป็นผลผลิตของการกระตุ้นทางชีวภาพ แทนที่จะเป็นสารประกอบตั้งต้น ซึ่งเป็นมุมมองที่ได้รับการยืนยันในการทบทวนไซโตโครม P450 ในพิษวิทยาเคมี (Guengerich, 2008) และเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาในปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยา (Williams & Park, 2002; Park et al., 2005)

Debates

การก่อตัวของเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาสามารถทำนายความเป็นพิษที่แท้จริงได้มากน้อยเพียงใด?

แม้ว่าเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาจะเกี่ยวข้องอย่างมากกับความเป็นพิษหลายชนิด แต่ไม่ใช่ทุกสารประกอบที่สร้างเมแทบอไลต์เหล่านี้จะก่อให้เกิดอันตราย ยังคงมีการถกเถียงกันว่าการคัดกรองเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาควรมีน้ำหนักมากน้อยเพียงใดในการทำนายความเป็นพิษ

Key figures

• F. Peter Guengerich
• B. Kevin Park
• Dominic P. Williams

Seminal works

• guengerich-2008
• park-2005
• williams-2002

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการกำจัดพิษและการกระตุ้นทางชีวภาพคืออะไร?

การกำจัดพิษคือเมแทบอลิซึมที่ทำให้สารแปลกปลอมเป็นอันตรายน้อยลงและขับออกได้ง่ายขึ้น ในขณะที่การกระตุ้นทางชีวภาพคือเมแทบอลิซึมที่เปลี่ยนสารให้เป็นเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทางเคมีมากขึ้นและอาจเป็นพิษมากขึ้น ระบบเอนไซม์เดียวกันสามารถทำได้ทั้งสองอย่าง ขึ้นอยู่กับสารเคมี

เหตุใดเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาจึงมีความสำคัญในพิษวิทยา?

เมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาสามารถจับกับโปรตีนในเซลล์, DNA หรือไขมันอย่างถาวร และกระตุ้นการบาดเจ็บหรือการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ดังนั้นความเป็นพิษอาจเกิดจากเมแทบอไลต์มากกว่าสารประกอบดั้งเดิม นี่เป็นกลไกที่ได้รับการยอมรับของการทำลายอวัยวะที่เกิดจากยา โดยเฉพาะในตับ