สารกลุ่ม Alkylating Agents: กลไกและการจำแนกประเภท

สารกลุ่ม Alkylating agents เป็นยาเคมีบำบัดที่ออกฤทธิ์โดยการถ่ายโอนหมู่อัลคิล (alkyl groups) ไปยัง DNA แบบโควาเลนต์ ทำให้เกิดสารแอดดักต์ (adducts) และการเชื่อมขวาง (cross-links) ซึ่งขัดขวางการจำลองตัวเองของ DNA และท้ายที่สุดทำให้เซลล์ตาย สารกลุ่มนี้ประกอบด้วยไนโตรเจน มัสตาร์ด (nitrogen mustards), ไนโตรโซยูเรีย (nitrosoureas), อัลคิล ซัลโฟเนต (alkyl sulfonates), ไตรอะซีน (triazenes) และสารประกอบเชิงซ้อนแพลทินัม (platinum coordination compounds) ซึ่งออกฤทธิ์คล้ายการอัลคิเลตโดยการสร้าง DNA แอดดักต์ และโดยทั่วไปแล้ว สารเหล่านี้จะออกฤทธิ์ได้โดยไม่ขึ้นกับระยะของวงจรเซลล์

Definition

สารกลุ่ม Alkylating agent คือสารประกอบที่ทำปฏิกิริยาได้ดีซึ่งบริจาคหมู่อัลคิลให้กับอะตอมนิวคลีโอฟิลิก (nucleophilic atoms) บนเบสของ DNA โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่ตำแหน่ง N7 ของกัวนีน (guanine) ทำให้เกิดสารแอดดักต์ และสำหรับสารออกฤทธิ์แบบไบฟังก์ชันนัล จะทำให้เกิดการเชื่อมขวางระหว่างสาย (interstrand) หรือภายในสาย (intrastrand) ซึ่งขัดขวางการจำลองตัวเองและการถอดรหัสของ DNA

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมเคมีของการอัลคิเลชันของ DNA, ความแตกต่างระหว่างสารออกฤทธิ์แบบโมโนฟังก์ชันนัล (monofunctional) และไบฟังก์ชันนัล (bifunctional), การจำแนกประเภทโครงสร้างหลัก และหลักการทั่วไปของการดื้อยา นี่เป็นหัวข้ออ้างอิงทางเภสัชวิทยาและไม่ได้กล่าวถึงการเลือกใช้ยา, ขนาดยา หรือวิธีการบริหารยาเฉพาะเจาะจงใดๆ

Core questions

• อะตอมใดบน DNA ที่เป็นเป้าหมายหลักของการอัลคิเลชัน?
• สารกลุ่ม alkylating agents แบบโมโนฟังก์ชันนัลและไบฟังก์ชันนัลแตกต่างกันอย่างไรในด้านผลกระทบ?
• สารกลุ่มโครงสร้างใดบ้างที่จัดอยู่ในกลุ่ม alkylating agents?
• เหตุใดสารเหล่านี้จึงถือว่าไม่จำเพาะเจาะจงต่อระยะของวงจรเซลล์?
• กลไกใดบ้างที่ทำให้เซลล์สามารถต้านทานสารกลุ่ม alkylating agents ได้?

Key concepts

• การอัลคิเลชันของ DNA ที่กัวนีน N7
• การเชื่อมขวางระหว่างสายและภายในสาย
• สารออกฤทธิ์แบบโมโนฟังก์ชันนัลเทียบกับไบฟังก์ชันนัล
• ไนโตรเจน มัสตาร์ด
• ไนโตรโซยูเรีย
• สารประกอบเชิงซ้อนแพลทินัม
• การดื้อยาที่เกิดจากการซ่อมแซม DNA

Mechanisms

สารกลุ่ม Alkylating agents สร้างหรือเป็นสารอิเล็กโทรฟิลิก (electrophilic species) ที่จับกับตำแหน่งนิวคลีโอฟิลิกใน DNA แบบโควาเลนต์ เป้าหมายที่ทำปฏิกิริยาได้ดีที่สุดคือตำแหน่ง N7 ของกัวนีน แม้ว่าตำแหน่งเบสอื่นๆ และโครงสร้างหลักของฟอสเฟต (phosphate backbone) ก็สามารถถูกดัดแปลงได้เช่นกัน สารออกฤทธิ์แบบโมโนฟังก์ชันนัลจะสร้างแอดดักต์เดี่ยว ในขณะที่สารออกฤทธิ์แบบไบฟังก์ชันนัลมีหมู่ทำปฏิกิริยาสองหมู่และสามารถเชื่อมเบสสองตัวเข้าด้วยกัน ทำให้เกิดการเชื่อมขวางระหว่างสายหรือภายในสาย ซึ่งขัดขวางการแยกสาย DNA ในระหว่างการจำลองตัวเอง ความเสียหายที่เกิดขึ้นจะทำให้การจำลองตัวเองหยุดชะงัก และหากไม่ได้รับการซ่อมแซม จะกระตุ้นให้เซลล์ตาย เนื่องจากปฏิกิริยาเคมีไม่ขึ้นกับการสังเคราะห์ DNA ที่กำลังดำเนินอยู่ สารกลุ่ม alkylating agents จึงออกฤทธิ์ต่อเซลล์ได้ตลอดวงจรเซลล์ ทำให้โดยทั่วไปแล้วไม่จำเพาะเจาะจงต่อระยะของวงจรเซลล์ การดื้อยามักเกิดขึ้นจากการซ่อมแซม DNA ที่เพิ่มขึ้น, การเพิ่มขึ้นของไทออล (thiols) ภายในเซลล์ที่กำจัดสารที่ทำปฏิกิริยาได้ และการลดการดูดซึมยา (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018)

Clinical relevance

สารกลุ่ม Alkylating agents เป็นส่วนประกอบหลักของสูตรเคมีบำบัดแบบดั้งเดิมหลายสูตร และกลไกการออกฤทธิ์ร่วมกันนี้อธิบายถึงความเป็นพิษที่จำเพาะต่อเนื้อเยื่อที่กำลังเพิ่มจำนวน รวมถึงความเสี่ยงที่ได้รับการยอมรับมานานของการเกิดมะเร็งทุติยภูมิจากความเสียหายของ DNA หัวข้อนี้ให้ข้อมูลพื้นฐานทางกลไกที่จำเป็นสำหรับการประเมินเภสัชวิทยาทางเนื้องอกวิทยา แต่ไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษา

Evidence & guidelines

กลไกของการอัลคิเลชันของ DNA และการจำแนกประเภทของสารเหล่านี้เป็นเภสัชวิทยาในตำราเรียนที่ได้รับการยอมรับ ซึ่งอธิบายไว้ในเอกสารอ้างอิงมาตรฐาน เช่น Goodman & Gilman การทบทวนกลไกของเคมีบำบัดที่ทำลาย DNA ได้จัดให้สารกลุ่ม alkylating agents อยู่ในกลุ่มสารที่กว้างขึ้นซึ่งมุ่งเป้าไปที่ความสมบูรณ์และโครงสร้างของ DNA (Chabner & Roberts, 2005; Nitiss, 2009)

History

การใช้สารกลุ่ม alkylating agents ในทางคลินิกเติบโตมาจากการสังเกตในช่วงสงครามโลกที่ว่าก๊าซมัสตาร์ด (mustard gas) ทำให้เกิดการกดไขกระดูกอย่างรุนแรง สิ่งนี้กระตุ้นให้มีการทดลองไนโตรเจน มัสตาร์ด (nitrogen mustard) ครั้งแรกเพื่อรักษาโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในทศวรรษ 1940 ซึ่งเป็นการวางรากฐานให้เคมีของอัลคิเลชันเป็นกลยุทธ์ต้านมะเร็งโดยเจตนา และนำไปสู่การพัฒนาไนโตรโซยูเรีย (nitrosoureas), สารประกอบแพลทินัม (platinum compounds) และสารกลุ่มอื่นๆ ในเวลาต่อมา (Chabner & Roberts, 2005)

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

ตำแหน่งที่สำคัญที่สุดบน DNA ที่สารกลุ่ม alkylating agents โจมตีคืออะไร?

ตำแหน่ง N7 ของกัวนีนเป็นเป้าหมายหลัก และการดัดแปลงที่ตำแหน่งนั้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเชื่อมขวางที่เกิดจากสารออกฤทธิ์แบบไบฟังก์ชันนัล มีความสำคัญต่อผลกระทบที่เป็นพิษต่อเซลล์

เหตุใดสารกลุ่ม alkylating agents จึงถูกเรียกว่าไม่จำเพาะเจาะจงต่อระยะของวงจรเซลล์?

ปฏิกิริยาเคมีของสารเหล่านี้กับ DNA ไม่จำเป็นต้องให้เซลล์กำลังสังเคราะห์ DNA อย่างแข็งขัน ดังนั้นจึงสามารถทำลายเซลล์ได้ในทุกระยะของวงจรเซลล์ ซึ่งแตกต่างจากสารที่ออกฤทธิ์เฉพาะในช่วงระยะ S เท่านั้น