จุดตรวจสอบวัฏจักรเซลล์และการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส

จุดตรวจสอบเป็นกลไกเฝ้าระวังที่หยุดวัฏจักรเซลล์ไว้ชั่วคราวจนกว่าขั้นตอนสำคัญ เช่น การจำลองดีเอ็นเอที่สมบูรณ์ หรือการยึดเกาะของโครโมโซมที่ถูกต้อง จะสำเร็จลุล่วง และอะพอพโทซิสเป็นการตายของเซลล์แบบมีโปรแกรมและเป็นระเบียบ ซึ่งกำจัดเซลล์เมื่อความเสียหายไม่สามารถแก้ไขได้ กลไกทั้งสองนี้ทำงานร่วมกันเพื่อปกป้องความสมบูรณ์ของจีโนมและควบคุมจำนวนเซลล์

Definition

จุดตรวจสอบวัฏจักรเซลล์คือวงจรควบคุมการเฝ้าระวังที่หยุดการดำเนินไปของวัฏจักรเซลล์เพื่อตอบสนองต่อเหตุการณ์ที่ไม่สมบูรณ์หรือมีข้อบกพร่อง ในขณะที่อะพอพโทซิสเป็นวิถีการตายของเซลล์ที่ถูกกำหนดทางพันธุกรรม ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือเซลล์หดตัว โครมาตินควบแน่น และแตกตัวเป็นชิ้นส่วนที่หุ้มด้วยเยื่อหุ้ม ซึ่งจะถูกกำจัดออกไปโดยไม่มีการอักเสบ

Scope

บทความนี้อธิบายจุดตรวจสอบวัฏจักรเซลล์หลัก (จุดตรวจสอบความเสียหายของดีเอ็นเอที่รอยต่อ G1/S และ G2/M และจุดตรวจสอบการประกอบสปินเดิลในการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส) วิธีการที่จุดตรวจสอบเหล่านี้ยับยั้งวัฏจักรเซลล์ และวิธีการที่อะพอพโทซิสทำหน้าที่เป็นกลไกเสริมเมื่อการยับยั้งและการซ่อมแซมล้มเหลว บทความนี้ถือว่าจุดตรวจสอบและการตายของเซลล์แบบมีโปรแกรมเป็นหัวข้อทางชีววิทยาของเซลล์ ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Key concepts

• จุดตรวจสอบความเสียหายของดีเอ็นเอ
• จุดตรวจสอบ G1/S (ข้อจำกัด)
• จุดตรวจสอบ G2/M
• จุดตรวจสอบการประกอบสปินเดิล (ไมโทซิส)
• การส่งสัญญาณของจุดตรวจสอบและการหยุดวัฏจักรเซลล์
• อะพอพโทซิส (การตายของเซลล์แบบมีโปรแกรม)
• ความสมบูรณ์ของจีโนมและการยับยั้งเนื้องอก

Mechanisms

ฮาร์ตเวลล์และไวน์เนิร์ตได้นิยามจุดตรวจสอบว่าเป็นวงจรควบคุมที่ทำให้เหตุการณ์ในวัฏจักรเซลล์ช่วงหลังขึ้นอยู่กับการสำเร็จของเหตุการณ์ช่วงแรกอย่างสมบูรณ์ เมื่อตรวจพบปัญหา วิถีการส่งสัญญาณจะยับยั้งกิจกรรมของไซคลิน-ซีดีเคที่เกี่ยวข้องและหยุดวัฏจักรเซลล์ จุดตรวจสอบความเสียหายของดีเอ็นเอที่ G1/S และ G2/M จะชะลอการจำลองหรือการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสจนกว่ารอยโรคจะได้รับการซ่อมแซม และจุดตรวจสอบการประกอบสปินเดิลจะขัดขวางระยะแอนาเฟสจนกว่าไคเนโตคอร์ทุกอันจะยึดติดกับสปินเดิลอย่างถูกต้อง ดังที่เอลเลดจ์ได้สังเคราะห์ไว้ เมื่อการหยุดไม่สามารถแก้ไขปัญหาได้ เซลล์อาจถูกกำจัดโดยอะพอพโทซิส ซึ่งเป็นการตายแบบมีระเบียบและมีโปรแกรม ซึ่งเคอร์, ไวลลี และเคอร์รี ได้นิยามทางสัณฐานวิทยาเป็นครั้งแรก โดยที่เซลล์จะควบแน่นและแตกตัวเป็นชิ้นส่วนที่ถูกกลืนกินโดยไม่กระตุ้นให้เกิดการอักเสบ การสูญเสียการควบคุมจุดตรวจสอบและอะพอพโทซิสทำให้เซลล์ที่เสียหายเพิ่มจำนวนขึ้น ซึ่งเป็นประเด็นที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในชีววิทยาของมะเร็งที่ได้รับการทบทวนโดยเวอร์มิวเลนและคณะ

Clinical relevance

วิถีของจุดตรวจสอบและอะพอพโทซิสเป็นพื้นฐานในการอธิบายการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอกและการตอบสนองต่อการรักษา และความล้มเหลวของวิถีเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับความไม่เสถียรของจีโนมและการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ บทความนี้เป็นคำอธิบายอ้างอิงของกลไกควบคุมเหล่านี้ และไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

แนวคิดของจุดตรวจสอบถูกนำเสนอโดยฮาร์ตเวลล์และไวน์เนิร์ตในปี 1989 จากพันธุศาสตร์ของยีสต์ โดยปรับเปลี่ยนลำดับของวัฏจักรเซลล์ให้เป็นการพึ่งพาอาศัยกันที่ถูกบังคับ แทนที่จะเป็นช่วงเวลาที่ตายตัว ในขณะเดียวกัน คำอธิบายของอะพอพโทซิสในปี 1972 โดยเคอร์, ไวลลี และเคอร์รี ได้รับรู้ถึงรูปแบบการตายของเซลล์ที่แตกต่างกันและมีการควบคุม ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการเพิ่มจำนวนเซลล์ตามปกติ งานวิจัยระดับโมเลกุลในภายหลัง ซึ่งสังเคราะห์โดยเอลเลดจ์ ได้ระบุวิถีการส่งสัญญาณที่เชื่อมโยงการรับรู้ความเสียหายกับการหยุดวัฏจักรเซลล์ และเมื่อจำเป็น ก็เชื่อมโยงกับการตายแบบมีโปรแกรม

Key figures

• Leland Hartwell
• Stephen Elledge
• John Kerr
• Andrew Wyllie

Seminal works

• hartwell-weinert-1989
• kerr-1972
• elledge-1996

Frequently asked questions

จุดตรวจสอบวัฏจักรเซลล์คืออะไร?

จุดตรวจสอบคือกลไกเฝ้าระวังที่หยุดวัฏจักรเซลล์ไว้ชั่วคราวจนกว่าเงื่อนไขสำคัญจะได้รับการตอบสนอง เช่น การจำลองดีเอ็นเอที่สมบูรณ์ การซ่อมแซมความเสียหายของดีเอ็นเอ หรือการยึดเกาะของโครโมโซมทั้งหมดเข้ากับสปินเดิลอย่างถูกต้อง เพื่อให้เหตุการณ์ในภายหลังไม่เริ่มต้นก่อนที่เหตุการณ์ก่อนหน้าจะเสร็จสิ้นอย่างถูกต้อง

อะพอพโทซิสเกี่ยวข้องกับวัฏจักรเซลล์อย่างไร?

อะพอพโทซิสเป็นการตายของเซลล์แบบมีโปรแกรมที่สามารถถูกกระตุ้นได้เมื่อการหยุดของจุดตรวจสอบและการซ่อมแซมล้มเหลวในการแก้ไขความเสียหาย แทนที่จะปล่อยให้เซลล์ที่มีข้อบกพร่องแบ่งตัว วิถีนี้จะสลายเซลล์อย่างเป็นระเบียบ ทำหน้าที่เป็นการควบคุมเสริมในด้านจำนวนเซลล์และความสมบูรณ์ของจีโนม