ความจำเพาะของวัฏจักรเซลล์และการจัดตารางเวลาการให้เคมีบำบัด

ยาที่เป็นพิษต่อเซลล์มีความแตกต่างกันในด้านการออกฤทธิ์เฉพาะในช่วงระยะใดระยะหนึ่งของการแบ่งเซลล์ หรือออกฤทธิ์ตลอดวัฏจักรเซลล์ ความแตกต่างระหว่างสารที่ออกฤทธิ์จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์และสารที่ออกฤทธิ์ไม่จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์นี้เป็นตัวกำหนดแนวคิดและช่วงเวลาของการให้เคมีบำบัด และเชื่อมโยงชีววิทยาระดับโมเลกุลของวัฏจักรเซลล์เข้ากับเภสัชวิทยาของยาต้านมะเร็งแบบดั้งเดิม

Definition

ความจำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์หมายถึงการที่ยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ออกฤทธิ์ฆ่าเซลล์เฉพาะในช่วงระยะที่กำหนดของวัฏจักรเซลล์ (จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์ โดยทั่วไปคือสารที่ออกฤทธิ์ในระยะ S หรือ M) หรือออกฤทธิ์โดยไม่ขึ้นกับระยะของวัฏจักร (ไม่จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์) ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่ควบคุมว่าการออกฤทธิ์ของยาเกี่ยวข้องกับสถานะการเพิ่มจำนวนของเซลล์เป้าหมายอย่างไร

Scope

บทความนี้ครอบคลุมระยะต่างๆ ของวัฏจักรเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของยา ความแตกต่างระหว่างสารที่ออกฤทธิ์จำเพาะต่อระยะและสารที่ออกฤทธิ์ไม่จำเพาะต่อระยะ แนวคิดเรื่องสัดส่วนการเจริญเติบโต และเหตุผลที่เชื่อมโยงจลนพลศาสตร์ของวัฏจักรเซลล์เข้ากับหลักการของการใช้ยาร่วมกันและการจัดตารางเวลา บทความนี้เป็นหัวข้ออ้างอิงทางเภสัชวิทยาและไม่ได้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับระเบียบวิธีปฏิบัติ ขนาดยา หรือคำแนะนำในการรักษา

Core questions

• ระยะต่างๆ ของวัฏจักรเซลล์มีอะไรบ้าง และยาที่เป็นพิษต่อเซลล์มุ่งเป้าไปที่ระยะใดบ้าง?
• สารที่ออกฤทธิ์จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์และไม่จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์แตกต่างกันอย่างไรในด้านจลนพลศาสตร์ของการทำลายเซลล์?
• สัดส่วนการเจริญเติบโตคืออะไร และทำไมจึงมีความสำคัญต่อเคมีบำบัด?
• ทำไมยาต้านเมแทบอไลต์จึงถือว่าจำเพาะต่อระยะ S ในขณะที่สารกลุ่มอัลคิเลตไม่เป็นเช่นนั้น?
• ชีววิทยาของวัฏจักรเซลล์ให้ข้อมูลเกี่ยวกับเหตุผลในการใช้ยาร่วมกันได้อย่างไร?

Key concepts

• ระยะของวัฏจักรเซลล์ (G1, S, G2, M)
• สารที่ออกฤทธิ์จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์และไม่จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์
• สัดส่วนการเจริญเติบโต
• แนวคิดการทำลายแบบลอการิทึมและแบบเศษส่วน
• จุดตรวจสอบวัฏจักรเซลล์
• เหตุผลสำหรับการใช้เคมีบำบัดแบบผสมผสาน

Mechanisms

วัฏจักรเซลล์ดำเนินไปตามระยะ G1, S (การสังเคราะห์ DNA), G2 และ M (การแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส) ซึ่งถูกควบคุมโดยจุดตรวจสอบที่อนุญาตให้มีการดำเนินต่อไป ยาที่ออกฤทธิ์จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์จะทำลายเซลล์เฉพาะเมื่อเซลล์ผ่านระยะที่เปราะบางเท่านั้น โดยยาต้านเมแทบอไลต์ส่วนใหญ่จะออกฤทธิ์ในระยะ S ซึ่งจะขัดขวางการสังเคราะห์ DNA ดังนั้นผลของยาจึงขึ้นอยู่กับการที่เซลล์อยู่ในวัฏจักรในช่วงที่ได้รับยา ยาที่ไม่จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์ เช่น สารกลุ่มอัลคิเลต จะทำลาย DNA โดยไม่ขึ้นกับระยะของวัฏจักรเซลล์ และสามารถออกฤทธิ์กับเซลล์ที่แบ่งตัวช้าและเซลล์ที่แบ่งตัวเร็วได้ ดังนั้น สัดส่วนของเซลล์ที่อยู่ในวัฏจักรอย่างแข็งขัน หรือสัดส่วนการเจริญเติบโต จึงมีอิทธิพลอย่างมากต่อปริมาณการทำลายเซลล์ที่ยาแต่ละชนิดสามารถทำได้ และจลนพลศาสตร์ที่แตกต่างกันของยาเหล่านี้เป็นพื้นฐานแนวคิดสำหรับการใช้ยาร่วมกันที่ออกฤทธิ์ต่อเซลล์ในสถานะที่แตกต่างกัน การควบคุมวัฏจักรเซลล์ที่ผิดปกติเป็นลักษณะสำคัญของโรคมะเร็ง ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมหลักการทางจลนพลศาสตร์เหล่านี้จึงมีความสำคัญต่อเภสัชวิทยาของยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011; Goodman & Gilman, 2018)

Clinical relevance

แนวคิดเรื่องความจำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์ช่วยอธิบายว่าทำไมยาบางชนิดจึงมีประโยชน์มากที่สุดในการรักษามะเร็งที่เพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็ว และทำไมจึงมีการเน้นย้ำถึงการใช้ยาร่วมกันและการกำหนดเวลาในการออกแบบเคมีบำบัด หัวข้อนี้เป็นกรอบแนวคิดทางจลนพลศาสตร์ที่เป็นพื้นฐานของเภสัชวิทยาของยาที่เป็นพิษต่อเซลล์สำหรับการประเมินทางการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการจัดตารางเวลา ขนาดยา หรือการรักษา

Evidence & guidelines

ความสัมพันธ์ระหว่างระยะของวัฏจักรเซลล์กับการออกฤทธิ์ของยาเป็นเภสัชวิทยาที่ได้รับการยอมรับซึ่งครอบคลุมอยู่ในเอกสารอ้างอิงมาตรฐาน เช่น Goodman & Gilman การควบคุมระดับโมเลกุลของวัฏจักรเซลล์และการหยุดชะงักในโรคมะเร็งได้รับการทบทวนในงานสังเคราะห์ที่อ้างอิงอย่างกว้างขวางซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับเหตุผลในการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่วัฏจักรเซลล์ (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011)

History

งานวิจัยในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 เกี่ยวกับจลนพลศาสตร์ของเซลล์เนื้องอก รวมถึงแนวคิดเรื่องการทำลายแบบเศษส่วน (fractional-kill) และสัดส่วนการเจริญเติบโต (growth-fraction) ได้เชื่อมโยงความเข้าใจที่เกิดขึ้นใหม่เกี่ยวกับวัฏจักรเซลล์เข้ากับการออกแบบเคมีบำบัด และช่วยอธิบายว่าทำไมจึงจำเป็นต้องมีการใช้ยาร่วมกันและการให้ยาซ้ำหลายรอบ การวิเคราะห์ระดับโมเลกุลในภายหลังของไซคลิน ไซคลิน-ดีเพนเดนต์ไคเนส และจุดตรวจสอบ ได้ปรับกรอบแนวคิดของวัฏจักรเซลล์เป็นการตัดสินใจที่มีการควบคุม และชี้แจงว่าการควบคุมที่ผิดปกติของวัฏจักรเซลล์ขับเคลื่อนโรคมะเร็งได้อย่างไร (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011)

Key figures

• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg
• Mariano Barbacid

Seminal works

• malumbres-barbacid-2001
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างยาที่ออกฤทธิ์จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์และยาที่ออกฤทธิ์ไม่จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์คืออะไร?

ยาที่ออกฤทธิ์จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์จะฆ่าเซลล์เฉพาะเมื่อเซลล์อยู่ในระยะใดระยะหนึ่ง เช่น ระยะ S ในขณะที่ยาที่ออกฤทธิ์ไม่จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์สามารถทำลายเซลล์ได้ในทุกระยะ รวมถึงเซลล์ที่แบ่งตัวช้าด้วย

ทำไมสัดส่วนการเจริญเติบโตของเนื้องอกจึงมีความสำคัญ?

เนื่องจากสารที่ออกฤทธิ์จำเพาะต่อระยะจะส่งผลกระทบต่อเซลล์ที่กำลังอยู่ในวัฏจักรอย่างแข็งขันเท่านั้น สัดส่วนของเซลล์ที่กำลังแบ่งตัว หรือสัดส่วนการเจริญเติบโต จึงมีอิทธิพลต่อความไวของเนื้องอกต่อยาเหล่านั้น