สารอัลคิเลตและสารต้านเมแทบอไลต์
สารอัลคิเลตและสารต้านเมแทบอไลต์เป็นยาเคมีบำบัดที่ออกฤทธิ์ทำลายเซลล์มะเร็งที่เก่าแก่และเป็นพื้นฐานที่สุดสองกลุ่ม สารอัลคิเลตออกฤทธิ์โดยการปรับเปลี่ยนดีเอ็นเอด้วยพันธะโควาเลนต์ ในขณะที่สารต้านเมแทบอไลต์จะเลียนแบบหน่วยย่อยตามธรรมชาติของกรดนิวคลีอิกเพื่อขัดขวางการสังเคราะห์ของกรดนิวคลีอิก ยาทั้งสองกลุ่มนี้เป็นรากฐานแนวคิดของการทำเคมีบำบัดแบบดั้งเดิม และแสดงให้เห็นถึงกลยุทธ์ทางเภสัชวิทยาหลักในการทำลายเซลล์ที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็วแบบเลือกจำเพาะ
Definition
สารอัลคิเลตเป็นสารประกอบที่ออกฤทธิ์ทำลายเซลล์โดยการถ่ายโอนหมู่อัลคิลไปยังตำแหน่งนิวคลีโอฟิลิกบนดีเอ็นเอ (และโมเลกุลขนาดใหญ่อื่นๆ) ทำให้เกิดแอดดักต์และพันธะเชื่อมโยงข้ามสายที่ขัดขวางการจำลองแบบ; สารต้านเมแทบอไลต์เป็นสารอะนาล็อกโครงสร้างของเมแทบอไลต์ปกติ (พิวรีน, ไพริมิดีน, หรือโฟเลต) ที่ยับยั้งการแข่งขันหรือถูกรวมเข้าในการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก
Scope
เนื้อหาส่วนนี้จะให้ผู้อ่านเข้าใจหลักการร่วมกันของยาเคมีบำบัดแบบดั้งเดิม: สารอัลคิเลตเชื่อมโยงหรืออัลคิเลตดีเอ็นเอได้อย่างไร สารต้านเมแทบอไลต์รบกวนการเผาผลาญนิวคลีโอไทด์และโฟเลตได้อย่างไร และวัฏจักรเซลล์มีผลต่อประสิทธิภาพของยาเหล่านี้อย่างไร เนื้อหานี้จัดให้เป็นหัวข้ออ้างอิงทางเภสัชวิทยาและเชื่อมโยงไปยังรายการรายละเอียดเกี่ยวกับสารอัลคิเลต สารอะนาล็อกพิวรีนและไพริมิดีน สารต้านโฟเลต และการกำหนดเวลาตามวัฏจักรเซลล์
Sub-topics
Core questions
- สารอัลคิเลตทำลายดีเอ็นเอได้อย่างไร และความเสียหายนั้นเป็นพิษต่อเซลล์ได้อย่างไร?
- สารต้านเมแทบอไลต์แตกต่างจากสารที่ทำลายดีเอ็นเอโดยตรงในเชิงกลไกอย่างไร?
- เหตุใดระยะของวัฏจักรเซลล์จึงมีอิทธิพลต่อการออกฤทธิ์ของยาเหล่านี้?
- หลักการทั่วไปใดที่แยกความแตกต่างระหว่างสารที่จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์กับสารที่ไม่จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์?
Key concepts
- การอัลคิเลตดีเอ็นเอด้วยพันธะโควาเลนต์และการเชื่อมโยงข้ามสาย
- การยับยั้งการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์โดยสารต้านเมแทบอไลต์ (อะนาล็อก)
- ความจำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์
- ความเป็นพิษต่อเซลล์แบบเลือกจำเพาะสำหรับเซลล์ที่กำลังแบ่งตัว
- เคมีบำบัดแบบผสมผสาน
- การดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลังและการดื้อยาโดยธรรมชาติ
Mechanisms
ยาทั้งสองกลุ่มโจมตีการสังเคราะห์ดีเอ็นเอจากมุมที่แตกต่างกัน สารอัลคิเลตมีปฏิกิริยาทางเคมีและเพิ่มหมู่อัลคิลเข้ากับเบสของดีเอ็นเอ ทำให้เกิดโมโนแอดดักต์และพันธะเชื่อมโยงข้ามสายระหว่างสายหรือภายในสายที่ขัดขวางการจำลองแบบและการถอดรหัส และกระตุ้นการตายของเซลล์ การออกฤทธิ์ของยาเหล่านี้ส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับระยะของวัฏจักรเซลล์ ในทางกลับกัน สารต้านเมแทบอไลต์มีโครงสร้างคล้ายกับเมแทบอไลต์ทางสรีรวิทยามากพอที่จะเข้ายึดจับตำแหน่งออกฤทธิ์ของเอนไซม์ในวิถีการสร้างนิวคลีโอไทด์และโฟเลต หรือถูกรวมเข้าในดีเอ็นเอหรืออาร์เอ็นเอในฐานะสารตั้งต้นที่ผิดปกติ และออกฤทธิ์ได้ดีที่สุดในช่วงการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ (ระยะ S) เหตุผลในการรักษาที่ใช้ร่วมกันคือเซลล์เนื้องอกที่มีอัตราการเพิ่มจำนวนสูงจะมีความเปราะบางเป็นพิเศษ แม้ว่าเนื้อเยื่อปกติที่เพิ่มจำนวน เช่น ไขกระดูกและเยื่อบุทางเดินอาหารก็ได้รับผลกระทบเช่นกัน (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018)
Clinical relevance
ยาเหล่านี้เป็นพื้นฐานสำคัญของการทำเคมีบำบัดเพื่อการรักษาและบรรเทาอาการที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในด้านมะเร็งวิทยา และยังคงเป็นส่วนประกอบของสูตรยาผสมหลายชนิด การทำความเข้าใจกลไกการออกฤทธิ์ของยาเหล่านี้เป็นรากฐานสำคัญสำหรับการประเมินเภสัชวิทยาทางมะเร็งวิทยาและการตีความว่าทำไมความเป็นพิษที่คาดการณ์ได้จึงส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่อปกติที่กำลังเพิ่มจำนวน รายการนี้อธิบายพื้นฐานทางเภสัชวิทยาของยาเหล่านี้และไม่ใช่แนวทางในการเลือก การให้ยา หรือการบริหารการรักษา
Evidence & guidelines
พื้นฐานกลไกการออกฤทธิ์ของสารอัลคิเลตและสารต้านเมแทบอไลต์เป็นเภสัชวิทยาตามตำราที่ได้รับการยอมรับ ซึ่งสรุปไว้ในเอกสารอ้างอิงมาตรฐาน เช่น Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ประสิทธิภาพทางประวัติศาสตร์ของยาเหล่านี้ย้อนไปถึงการสาธิตของ Farber ในปี 1948 ที่แสดงให้เห็นการบรรเทาอาการในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็กด้วยสารต้านโฟเลตอะมิโนปเทอริน ซึ่งเป็นเหตุการณ์ที่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางว่าเป็นจุดกำเนิดของการทำเคมีบำบัดมะเร็งสมัยใหม่ (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005)
History
การสังเกตในช่วงสงครามว่าซัลเฟอร์มัสตาร์ดกดไขกระดูกนำไปสู่การใช้สารอัลคิเลตไนโตรเจนมัสตาร์ดครั้งแรกในการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองในช่วงทศวรรษ 1940 ในขณะที่การใช้ยาอะมิโนปเทอรินของ Sidney Farber ในปี 1948 ทำให้เกิดการบรรเทาอาการชั่วคราวครั้งแรกในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันในเด็ก แนวคิดสองประการนี้ ได้แก่ สารอัลคิเลตที่ทำลายดีเอ็นเอและสารต้านเมแทบอไลต์ ได้กำหนดยุคแรกของการทำเคมีบำบัดที่ออกฤทธิ์ทำลายเซลล์และกลยุทธ์การรักษาแบบผสมผสานที่ตามมา (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005)
Key figures
- Sidney Farber
- Bruce Chabner
Related topics
Seminal works
- farber-1948
- chabner-roberts-2005
Frequently asked questions
- ความแตกต่างพื้นฐานระหว่างสารอัลคิเลตกับสารต้านเมแทบอไลต์คืออะไร?
- สารอัลคิเลตทำลายดีเอ็นเอโดยตรงทางเคมีโดยการเพิ่มหมู่อัลคิลและสร้างพันธะเชื่อมโยงข้ามสาย ในขณะที่สารต้านเมแทบอไลต์จะเลียนแบบเมแทบอไลต์ตามธรรมชาติเพื่อยับยั้งหรือทำให้การสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกผิดปกติ
- เหตุใดยาเหล่านี้จึงเป็นพิษต่อเนื้อเยื่อปกติและเนื้องอกด้วย?
- เนื่องจากยาเหล่านี้มุ่งเป้าไปที่กระบวนการที่พบได้ทั่วไปในเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวทั้งหมด เนื้อเยื่อปกติที่มีการหมุนเวียนสูง เช่น ไขกระดูกและเยื่อบุลำไส้จึงได้รับผลกระทบด้วย ซึ่งเป็นสาเหตุของความเป็นพิษหลายอย่างที่เป็นลักษณะเฉพาะของการทำเคมีบำบัดแบบดั้งเดิม