ความแปรผันของจำนวนสำเนาและการกำหนดปริมาณยีน

จีโนมมีความแปรผันไม่เพียงแค่ตัวอักษรเดี่ยว แต่ยังรวมถึงจำนวนสำเนาของส่วนที่บรรจุอยู่ด้วย ความแปรผันของจำนวนสำเนา (copy number variation - CNV) ซึ่งเป็นการขาดหายไปและการเพิ่มขึ้นของส่วนของ DNA ที่มักจะครอบคลุมยีนทั้งหมด จะเปลี่ยนการกำหนดปริมาณยีน (gene dosage) ซึ่งเป็นจำนวนสำเนาที่ทำงานได้ของยีน เนื่องจากปริมาณของผลิตภัณฑ์ยีนมีความสำคัญพอๆ กับลำดับของยีน การเปลี่ยนแปลงปริมาณยีนจึงเป็นแกนสำคัญของความแปรผันของจีโนมและโรค

Definition

ความแปรผันของจำนวนสำเนาคือการเพิ่มขึ้น (การเพิ่มซ้ำ) หรือการสูญเสีย (การขาดหายไป) ของส่วนของ DNA ทำให้จำนวนสำเนาแตกต่างกันไประหว่างจีโนม การกำหนดปริมาณยีนคือจำนวนสำเนาที่ทำงานได้ของยีน ซึ่งมีอิทธิพลต่อปริมาณของผลิตภัณฑ์ที่สร้างขึ้น

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมความแปรผันของจำนวนสำเนาในฐานะการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของจีโนมและแนวคิดของการกำหนดปริมาณยีนที่ได้รับผลกระทบ รวมถึงวิธีการค้นพบ CNV และเหตุผลที่ความไวต่อปริมาณยีนทำให้ยีนบางชนิดเสี่ยงต่อการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและสื่อการศึกษา และอธิบายความสัมพันธ์กับโรคโดยทั่วไปมากกว่าที่จะเป็นแนวทางทางคลินิก

Core questions

• ความแปรผันของจำนวนสำเนาคืออะไร และแตกต่างจากการกลายพันธุ์แบบจุดอย่างไร?
• การเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาของยีนเปลี่ยนแปลงการกำหนดปริมาณยีนและฟีโนไทป์ได้อย่างไร?
• ยีนใดบ้างที่ไวต่อการเปลี่ยนแปลงปริมาณยีน?
• ตรวจพบความแปรผันของจำนวนสำเนาทั่วทั้งจีโนมได้อย่างไร?

Key concepts

• ความแปรผันของจำนวนสำเนา (Copy number variation - CNV)
• การขาดหายไปและการเพิ่มซ้ำ (Deletion and duplication)
• การกำหนดปริมาณยีน (Gene dosage)
• ความไวต่อปริมาณยีน (Dosage sensitivity) (ภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซีและภาวะไตรโพลเซนซิทิวิตี)
• ความแปรผันเชิงโครงสร้าง (Structural variation)
• ความหลากหลายของจำนวนสำเนา (Copy number polymorphism)
• ความผิดปกติทางจีโนม (Genomic disorders)

Mechanisms

CNV เกิดขึ้นเมื่อส่วนของ DNA ถูกเพิ่มซ้ำหรือขาดหายไป โดยทั่วไปผ่านการรวมตัวกันใหม่ระหว่างลำดับที่คล้ายกัน ทำให้จีโนมมีสำเนาของยีนในส่วนนั้นมากขึ้นหรือน้อยลง การเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาจะเปลี่ยนการกำหนดปริมาณยีน: เมื่อมีสำเนาจำนวนน้อยลง เซลล์อาจสร้างผลิตภัณฑ์น้อยเกินไป (เกี่ยวข้องกับกรณีที่สำเนาที่ทำงานได้เพียงสำเนาเดียวไม่เพียงพอ เช่น ความไวต่อปริมาณยีน) และเมื่อมีสำเนาเพิ่มเติม อาจสร้างผลิตภัณฑ์มากเกินไป สำหรับยีนที่ไวต่อปริมาณยีน การเปลี่ยนแปลงเชิงปริมาณเหล่านี้อาจเพียงพอที่จะเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ได้ แม้ว่าลำดับการเข้ารหัสของยีนจะไม่เปลี่ยนแปลงก็ตาม CNV ถูกระบุทั่วทั้งจีโนมโดยการเปรียบเทียบความลึกหรือความเข้มของลำดับทั่วทั้งจีโนมเพื่อตรวจหาบริเวณที่มีจำนวนผิดปกติ

Clinical relevance

ความแปรผันของจำนวนสำเนามีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติทางจีโนมหลายชนิด และการประเมินว่าการขาดหายไปหรือการเพิ่มซ้ำทับซ้อนกับยีนที่ไวต่อปริมาณยีนหรือไม่นั้นเป็นส่วนหนึ่งของการตีความความแปรผันเชิงโครงสร้าง หัวข้อนี้อธิบายแนวคิดเชิงโครงสร้างและปริมาณยีนที่อยู่เบื้องหลังการตีความดังกล่าวเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

การสำรวจจีโนมมนุษย์แสดงให้เห็นว่าความแปรผันของจำนวนสำเนาเป็นเรื่องปกติ: ทุกจีโนมมี CNV จำนวนมาก และโดยรวมแล้ว CNV เหล่านี้คิดเป็นสัดส่วนที่สำคัญของคู่เบสที่แตกต่างกันไประหว่างบุคคล ซึ่งเทียบเท่าหรือเกินกว่าความแตกต่างของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวในลำดับทั้งหมดที่ได้รับผลกระทบ ทำให้ความแปรผันของปริมาณยีนเป็นลักษณะที่แพร่หลายของความหลากหลายทางพันธุกรรมของมนุษย์ปกติ

Evidence & guidelines

การรับรู้ว่าความหลากหลายของจำนวนสำเนา (copy number polymorphism) มีอยู่ทั่วไปในจีโนมที่แข็งแรงมาจากการสำรวจโดยใช้ไมโครอะเรย์ และวิธีการค้นพบและระบุชนิดของความแปรผันเชิงโครงสร้าง รวมถึง CNV ได้รับการจัดระบบในยุคของการจัดลำดับ ซึ่งเป็นพื้นฐานอ้างอิงสำหรับวิธีการวัดและตีความจำนวนสำเนา

History

จนกระทั่งต้นทศวรรษ 2000 ความแปรผันทางพันธุกรรมส่วนใหญ่ถูกกำหนดในแง่ของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว การสำรวจด้วยไมโครอะเรย์ในภายหลังได้เปิดเผยว่าการเพิ่มซ้ำและการขาดหายไปขนาดใหญ่เป็นเรื่องปกติแม้ในหมู่คนที่มีสุขภาพดี ทำให้ความแปรผันของจำนวนสำเนาเป็นประเภทหลักของความแปรผันของจีโนม; การจัดลำดับในภายหลังได้ปรับปรุงการค้นพบและเชื่อมโยงการเปลี่ยนแปลงปริมาณยีนเฉพาะกับความผิดปกติทางจีโนม

Key figures

• Jonathan Sebat
• Michael Wigler
• Evan Eichler

Seminal works

• sebat-2004
• alkan-2011

Frequently asked questions

ความแปรผันของจำนวนสำเนาแตกต่างจากการกลายพันธุ์แบบตัวอักษรเดี่ยวอย่างไร?

การกลายพันธุ์แบบจุดจะเปลี่ยนเบสหนึ่งตัวในยีน ในขณะที่ความแปรผันของจำนวนสำเนาจะเพิ่มซ้ำหรือลบส่วนของ DNA ทั้งหมด ทำให้จำนวนสำเนาของยีนหนึ่งยีนหรือมากกว่านั้นเปลี่ยนแปลงไป แทนที่จะเปลี่ยนตำแหน่งเดียว

เหตุใดจำนวนสำเนาของยีนจึงมีความสำคัญ?

สำหรับยีนที่ไวต่อปริมาณยีน ปริมาณของผลิตภัณฑ์ที่สร้างขึ้นมีความสำคัญ การมีสำเนาที่น้อยเกินไปอาจทำให้ผลิตภัณฑ์น้อยเกินไป และการมีสำเนาเพิ่มเติมอาจทำให้มากเกินไป ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงปริมาณยีนอาจส่งผลต่อฟีโนไทป์ได้ แม้ว่าลำดับของสำเนาแต่ละสำเนาจะปกติก็ตาม