การควบคุมการแสดงออกของยีนและสถานะของโครมาติน

เซลล์ทุกเซลล์มียีนชุดเดียวกัน แต่แสดงออกเพียงบางส่วนเท่านั้น การควบคุมการแสดงออกของยีน — การควบคุมว่าจะมีการถอดรหัสยีนแต่ละยีนเมื่อใด อย่างไร และมากน้อยเพียงใด — คือสิ่งที่ทำให้เซลล์แตกต่างกัน ชั้นการควบคุมที่สำคัญคือสถานะของโครมาติน: การที่ DNA ถูกบรรจุรวมกับฮิสโตนอย่างแน่นหนาเพียงใดเป็นตัวกำหนดว่ายีนนั้นสามารถเข้าถึงได้โดยกลไกการถอดรหัสหรือไม่

Definition

การควบคุมการแสดงออกของยีนคือชุดของกระบวนการที่ควบคุมการผลิต RNA และโปรตีนของยีน; สถานะของโครมาตินคือสถานะการบรรจุและการดัดแปลงของ DNA และฮิสโตนที่ทำให้ยีนสามารถเข้าถึงได้มากหรือน้อย และเป็นตัวควบคุมการถอดรหัสของยีนนั้น

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการควบคุมการแสดงออกของยีน โดยเน้นที่สถานะของโครมาติน — การบรรจุของนิวคลีโอโซม, การดัดแปลงฮิสโตน, และการเข้าถึง — ควบคู่ไปกับปัจจัยการถอดรหัสที่ส่งผลต่อสิ่งเหล่านี้ เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและเพื่อการศึกษา และอธิบายความผิดปกติในโรคโดยรวมเท่านั้น ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• อะไรเป็นตัวกำหนดว่ายีนจะถูกถอดรหัสในเซลล์ที่กำหนดหรือไม่?
• การบรรจุโครมาตินเปิดหรือปิดยีนต่อการแสดงออกได้อย่างไร?
• การดัดแปลงฮิสโตนและการเข้าถึง DNA มีบทบาทอย่างไร?
• การแสดงออกของยีนถูกวัดทั่วทั้งจีโนมได้อย่างไร?

Key concepts

• การควบคุมการถอดรหัส
• โครมาตินและนิวคลีโอโซม
• การดัดแปลงฮิสโตน
• โครมาตินแบบเปิดเทียบกับแบบปิด (การเข้าถึง)
• ยูโครมาตินและเฮเทอโรโครมาติน
• ปัจจัยการถอดรหัสและโคแอคติเวเตอร์
• สถานะเอพิเจเนติกส์
• การวัดทรานสคริปโตม (RNA-Seq)

Mechanisms

DNA ถูกพันรอบฮิสโตนเป็นนิวคลีโอโซม และโครมาตินที่เกิดขึ้นอาจมีลักษณะอัดแน่นและยับยั้ง (heterochromatin) หรือเปิดกว้างและอนุญาต (euchromatin) สารเชิงซ้อนที่ปรับเปลี่ยนโครมาตินจะเพิ่มหรือลบเครื่องหมายฮิสโตนและจัดตำแหน่งนิวคลีโอโซมใหม่ ซึ่งเป็นการเปลี่ยนการเข้าถึงเพื่อให้ปัจจัยการถอดรหัสและ RNA polymerase สามารถหรือไม่สามารถเข้าถึงองค์ประกอบควบคุมของยีนได้ การรวมกันของสถานะโครมาตินที่เข้าถึงได้และปัจจัยที่จับตัวกันอย่างเหมาะสมจะอนุญาตให้มีการถอดรหัส; ชั้นเหล่านี้ร่วมกันกำหนดรูปแบบการแสดงออกของยีนที่จำเพาะเจาะจงกับชนิดของเซลล์ ซึ่งสามารถอ่านได้ทั่วทั้งจีโนมโดยการจัดลำดับทรานสคริปโตม

Clinical relevance

เนื่องจากสถานะของโครมาตินและการควบคุมการถอดรหัสเป็นตัวกำหนดว่ายีนใดทำงาน การหยุดชะงักของสิ่งเหล่านี้ — ผ่านการเปลี่ยนแปลงตัวควบคุมโครมาตินหรือการส่งสัญญาณ — อาจทำให้โปรแกรมการแสดงออกเปลี่ยนไปในโรค และการทำโปรไฟล์การแสดงออกถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายในการจำแนกลักษณะของเนื้อเยื่อและเนื้องอก หัวข้อนี้ให้พื้นฐานแนวคิดสำหรับการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

พื้นฐานโครมาตินของการควบคุมการถอดรหัสได้รับการยืนยันในชีววิทยาระดับโมเลกุลเชิงกลไก ในขณะที่แผนที่ทั่วทั้งจีโนมของโครมาตินที่เข้าถึงได้และเครื่องหมายฮิสโตนจากโครงการต่างๆ เช่น ENCODE ให้คำอธิบายอ้างอิงของสถานะการควบคุม; RNA-Seq เป็นวิธีการมาตรฐานสำหรับการวัดปริมาณการแสดงออกที่สถานะเหล่านั้นสร้างขึ้น

History

การตระหนักว่าโครมาตินไม่ใช่เพียงแค่การบรรจุที่ไม่ทำงาน แต่เป็นตัวควบคุมการถอดรหัสที่ทำงานอย่างแข็งขัน ได้พัฒนาขึ้นจากการศึกษาโครงสร้างนิวคลีโอโซมและการดัดแปลงฮิสโตนตลอดช่วงปลายศตวรรษที่ 20 การทำแผนที่ลักษณะโครมาตินและการถอดรหัสในระดับจีโนม ซึ่งเป็นไปได้ด้วยเทคโนโลยีการจัดลำดับในทศวรรษ 2000 ได้เปลี่ยนการควบคุมยีนให้กลายเป็นสาขาที่ขับเคลื่อนด้วยข้อมูลทั่วทั้งจีโนม

Key figures

• Jerry Workman
• Michael Snyder
• Mark Gerstein

Seminal works

• li-2007
• encode-2012
• wang-2009

Frequently asked questions

ถ้าเซลล์ทุกเซลล์มียีนชุดเดียวกัน ทำไมถึงแตกต่างกัน?

เนื่องจากเซลล์เหล่านั้นควบคุมการแสดงออกของยีนแตกต่างกัน: สถานะของโครมาตินและปัจจัยการถอดรหัสจะเปิดหรือปิดชุดยีนที่แตกต่างกันในแต่ละชนิดของเซลล์ ทำให้เกิดความแตกต่างกัน เช่น ระหว่างเซลล์ประสาทกับเซลล์ตับ

คำว่า 'สถานะของโครมาติน' หมายถึงอะไรสำหรับยีน?

หมายถึงวิธีการที่ DNA ของยีนถูกบรรจุและทำเครื่องหมาย โครมาตินที่เปิดกว้างและอนุญาตจะช่วยให้กลไกการถอดรหัสเข้าถึงยีนได้ ในขณะที่โครมาตินที่อัดแน่นและยับยั้งจะทำให้ยีนนั้นเงียบ