สารต้านโฟเลต

สารต้านโฟเลต (folate antagonists) หรือยาต้านโฟเลต (antifolates) เป็นยาในกลุ่มสารต้านเมแทบอไลต์ (antimetabolite drugs) ที่ยับยั้งการใช้กรดโฟลิกของร่างกาย ซึ่งเป็นโคแฟกเตอร์ที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ที่ใช้ในการสร้าง DNA โดยการยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลต รีดักเทส (dihydrofolate reductase) และขั้นตอนที่เกี่ยวข้องที่ต้องอาศัยโฟเลต ยาเหล่านี้จะทำให้เซลล์ที่กำลังแบ่งตัวขาดแคลนสารตั้งต้นสำหรับการจำลองแบบ ยาต้นแบบคืออะมิโนเทอริน (aminopterin) ซึ่งทำให้เกิดการทุเลาของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็กเป็นครั้งแรก และเป็นจุดเริ่มต้นของการรักษามะเร็งด้วยเคมีบำบัดสมัยใหม่

Definition

สารต้านโฟเลตเป็นสารต้านเมแทบอไลต์ที่รบกวนเมแทบอลิซึมของโฟเลต โดยทั่วไปจะออกฤทธิ์โดยการยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลต รีดักเทส ซึ่งทำให้โคแฟกเตอร์โฟเลตที่ลดรูปซึ่งจำเป็นสำหรับการสังเคราะห์ไทมิดิเลตและพิวรีนลดลง และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งการสังเคราะห์ DNA

Scope

บทความนี้ครอบคลุมกลไกการออกฤทธิ์ของสารต้านโฟเลต บทบาทสำคัญของการยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลต รีดักเทส แนวคิดของการพร่องโคแฟกเตอร์โฟเลตในการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ และความสำคัญทางประวัติศาสตร์ของยากลุ่มนี้ เป็นหัวข้ออ้างอิงทางเภสัชวิทยาและไม่ได้กล่าวถึงขนาดยา กลยุทธ์การกู้คืน หรือการบริหารยาต้านโฟเลตชนิดใดชนิดหนึ่งโดยเฉพาะ

Core questions

• เหตุใดโฟเลตจึงจำเป็นต่อการสังเคราะห์ DNA?
• การยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลต รีดักเทส ขัดขวางการผลิตนิวคลีโอไทด์ได้อย่างไร?
• อะไรทำให้สารต้านโฟเลตมีความจำเพาะต่อเซลล์ที่กำลังแบ่งตัว?
• เหตุใดอะมิโนเทอรินจึงมีความสำคัญทางประวัติศาสตร์?
• กลไกใดที่ทำให้เกิดการดื้อต่อสารต้านโฟเลต?

Key concepts

• การยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลต รีดักเทส
• การพร่องโคแฟกเตอร์โฟเลตที่ลดรูป
• การยับยั้งการสังเคราะห์ไทมิดิเลตและพิวรีน
• อะมิโนเทอรินและเมโทเทรกเซตในฐานะยาต้นแบบ
• การออกฤทธิ์ในระยะ S
• ตัวขนส่งโฟเลตที่ลดรูปและการดื้อยาที่เกิดจากการขนส่ง

Mechanisms

สารต้านโฟเลตใช้ประโยชน์จากการที่เซลล์ต้องพึ่งพาโฟเลตที่ลดรูปในฐานะผู้ให้คาร์บอนหนึ่งอะตอมในการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ โดยการยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลต รีดักเทสอย่างรุนแรง สารต้านโฟเลตแบบดั้งเดิมจะป้องกันการสร้างเตตระไฮโดรโฟเลตขึ้นใหม่ ซึ่งเป็นโคแฟกเตอร์ที่ออกฤทธิ์ซึ่งจำเป็นสำหรับการสร้างไทมิดิเลตและนิวคลีโอไทด์พิวรีน การพร่องของสารตั้งต้นเหล่านี้จะหยุดการสังเคราะห์ DNA ซึ่งทำให้ยาเหล่านี้มีประสิทธิภาพสูงสุดต่อเซลล์ในระยะ S และดังนั้นจึงมีความจำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์ สารต้านโฟเลตชนิดใหม่บางชนิดยังกำหนดเป้าหมายเอนไซม์อื่นๆ ที่ขึ้นกับโฟเลต เช่น ไทมิดิเลต ซินเทส (thymidylate synthase) การดื้อยาอาจเกิดขึ้นได้จากการลดการดูดซึมเข้าสู่เซลล์ผ่านตัวขนส่งโฟเลตที่ลดรูป (reduced folate carrier) การเพิ่มจำนวนหรือการเปลี่ยนแปลงของเอนไซม์เป้าหมาย และการลดการคงอยู่ของยาภายในเซลล์ (Farber & Diamond, 1948; Goodman & Gilman, 2018)

Clinical relevance

สารต้านโฟเลตถูกนำมาใช้ในการรักษามะเร็ง และในปริมาณที่แตกต่างกันในภาวะอักเสบที่ไม่ใช่เนื้อร้ายบางชนิด กลไกการออกฤทธิ์ของยาเหล่านี้เป็นพื้นฐานของทั้งฤทธิ์ต้านการเพิ่มจำนวนเซลล์และความเป็นพิษที่คาดการณ์ได้ต่อเนื้อเยื่อที่กำลังเพิ่มจำนวน หัวข้อนี้ให้ข้อมูลพื้นฐานทางเภสัชวิทยาของยากลุ่มนี้เพื่อการศึกษา ไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับคำแนะนำในการรักษาหรือขนาดยา

Evidence & guidelines

ชีวเคมีของการต้านโฟเลตและการยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลต รีดักเทส เป็นเภสัชวิทยาที่ได้รับการยอมรับในตำราเรียน ซึ่งระบุไว้ในเอกสารอ้างอิงมาตรฐาน เช่น Goodman & Gilman หลักฐานทางคลินิกของแนวคิดนี้มาจากรายงานของ Farber และ Diamond ในปี 1948 เกี่ยวกับการทุเลาชั่วคราวของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันในเด็กด้วยอะมิโนเทอริน ซึ่งเป็นเหตุการณ์สำคัญในประวัติศาสตร์ของเคมีบำบัด (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005)

History

ในปี 1948 Sidney Farber และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าอะมิโนเทอรินซึ่งเป็นสารต้านโฟเลต สามารถทำให้เกิดการทุเลาชั่วคราวในเด็กที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน ซึ่งเป็นการแสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่ายาสามารถยับยั้งมะเร็งที่แพร่กระจายได้ ผลลัพธ์นี้ซึ่งมาจากการศึกษาบทบาทของโฟเลตในการเพิ่มจำนวนเซลล์ ได้ก่อตั้งสารต้านโฟเลตให้เป็นยากลุ่มแรกของการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบสารต้านเมแทบอไลต์ และเป็นแรงบันดาลใจให้เกิดยาเมโทเทรกเซต (methotrexate) ซึ่งเป็นยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในภายหลัง (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005)

Key figures

• Sidney Farber

Seminal works

• farber-1948
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

สารต้านโฟเลตยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็งได้อย่างไร?

โดยการยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลต รีดักเทส ยาเหล่านี้จะทำให้เซลล์ขาดโคแฟกเตอร์โฟเลตที่ลดรูปซึ่งจำเป็นสำหรับการสร้างไทมิดิเลตและพิวรีน ดังนั้นการสังเคราะห์ DNA จึงไม่สามารถดำเนินต่อไปได้ และเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวจะหยุดชะงัก

เหตุใดอะมิโนเทอรินจึงมีความสำคัญทางประวัติศาสตร์?

การใช้อะมิโนเทอรินของ Farber และ Diamond ในปี 1948 ทำให้เกิดการทุเลาชั่วคราวครั้งแรกในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็ก ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเคมีบำบัดสามารถใช้ได้ผล และเปิดศักราชใหม่ของการรักษามะเร็งด้วยยา