ระยะและการควบคุมวัฏจักรเซลล์

วัฏจักรเซลล์ของเซลล์ยูคาริโอตแบ่งออกเป็นสี่ระยะที่เรียงลำดับกัน ได้แก่ G1, S, G2 และ M โดยการดำเนินไปของวัฏจักรนี้ถูกขับเคลื่อนและกำหนดเวลาโดยกิจกรรมที่เกิดขึ้นเป็นช่วงๆ ของเอนไซม์ไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนส หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงสิ่งที่เกิดขึ้นในแต่ละระยะ วิธีที่เซลล์ตัดสินใจที่จะแบ่งตัวอย่างถาวร ณ จุดจำกัด (restriction point) และวิธีที่การสังเคราะห์และการทำลายไซคลินกำหนดจังหวะของวัฏจักร

Definition

ระยะวัฏจักรเซลล์คือช่วงเวลาที่ต่อเนื่องกัน ได้แก่ G1, S (การสังเคราะห์ DNA), G2 และ M (การแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสและการแบ่งไซโทพลาสซึม) ซึ่งเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวจะผ่านไป โดยเวลาและลำดับของระยะเหล่านี้ถูกควบคุมโดยกิจกรรมที่ผันผวนของไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนสที่จับกับไซคลินเฉพาะระยะ

Scope

เนื้อหานี้อธิบายถึงระยะอินเตอร์เฟส (G1, S, G2) และระยะ M กลไกการควบคุมระดับโมเลกุลของไซคลินและไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนส สภาวะพัก G0 และจุดจำกัด (start) ที่เซลล์ตัดสินใจที่จะแบ่งตัว โดยจะกล่าวถึงโครงสร้างของระยะและการควบคุมในฐานะหัวข้อทางชีววิทยาของเซลล์ ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Key concepts

• ระยะ G1 (การเจริญเติบโตของเซลล์)
• ระยะ S (การจำลอง DNA)
• ระยะ G2 (การเตรียมตัวสำหรับการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส)
• ระยะ M (การแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสและการแบ่งไซโทพลาสซึม)
• สภาวะพัก G0
• จุดจำกัด / จุดเริ่มต้น
• ไซคลินและไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนส (CDKs)
• สารยับยั้ง CDK และการกระตุ้น CDK
• ปัจจัยกระตุ้นการเจริญเต็มที่ (MPF)

Mechanisms

แต่ละระยะถูกควบคุมโดยกิจกรรมของไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนส (CDKs) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่มีฤทธิ์เร่งปฏิกิริยาได้ก็ต่อเมื่อจับกับไซคลินที่เป็นตัวควบคุมเท่านั้น ไซคลินจะถูกสังเคราะห์ขึ้นแล้วถูกย่อยสลายอย่างรวดเร็วในลักษณะเฉพาะระยะ ซึ่งแสดงให้เห็นครั้งแรกในไซคลินของเม่นทะเลที่ถูกทำลายในการแบ่งเซลล์แต่ละครั้ง (Evans และคณะ, 1983) ดังนั้นกิจกรรมของ CDK จึงเพิ่มขึ้นและลดลงเป็นระลอก คอมเพล็กซ์ไซคลิน-CDK ที่แตกต่างกันจะกระตุ้นการเปลี่ยนผ่านที่แตกต่างกัน: คอมเพล็กซ์ G1/S จะทำให้เซลล์ตัดสินใจที่จะจำลอง DNA ณ จุดจำกัด คอมเพล็กซ์ระยะ S จะอนุญาตและเริ่มการจำลองต้นกำเนิด และ CDK1 ระยะ M (ไคเนสไมโทซิสสากลที่ระบุโดย Nurse) จะขับเคลื่อนการเข้าสู่ไมโทซิส การสังเคราะห์ของ Morgan วางกรอบให้ CDK เป็นทั้งเครื่องยนต์และนาฬิกาที่ขับเคลื่อนและกำหนดเวลาการเปลี่ยนผ่านเหล่านี้ ในขณะที่การควบคุมที่ผิดปกติของพวกมัน ซึ่งได้รับการทบทวนโดย Vermeulen และคณะ เป็นลักษณะสำคัญของโรคมะเร็ง

Clinical relevance

โครงสร้างของระยะและการควบคุม CDK เป็นพื้นฐานแนวคิดสำหรับการอธิบายการเพิ่มจำนวนเซลล์ เหตุผลเบื้องหลังสารต้านมะเร็งที่มุ่งเป้าไปที่วัฏจักรเซลล์ และความหมายของตัวบ่งชี้การเพิ่มจำนวนเซลล์ในการวิเคราะห์เนื้อเยื่อ เนื้อหานี้เป็นคำอธิบายอ้างอิงของการควบคุมวัฏจักรปกติและที่ผิดปกติ และไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

แบบจำลองระยะ (G1, S, G2, M) ถูกกำหนดขึ้นโดยการศึกษาการติดฉลากการสังเคราะห์ DNA ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 พื้นฐานระดับโมเลกุลมาจากการบรรจบกันของสองแนวทาง: การระบุทางพันธุกรรมในยีสต์ของไคเนสไมโทซิสสากล (Nurse) และการค้นพบทางชีวเคมีของไซคลินในฐานะโปรตีนที่การทำลายเป็นช่วงๆ กำหนดเวลาของวัฏจักร (Evans, Hunt และคณะ, 1983) รางวัลโนเบลปี 2001 ได้ยกย่องผลงานเหล่านี้

Key figures

• Paul Nurse
• Timothy Hunt
• David Morgan
• Arthur Pardee

Seminal works

• nurse-1990
• evans-1983
• morgan-1997

Frequently asked questions

จุดจำกัด (restriction point) คืออะไร?

จุดจำกัด (ในยีสต์เรียกว่า Start) คือจุดควบคุมในช่วงปลายระยะ G1 หลังจากที่เซลล์ตัดสินใจที่จะดำเนินวัฏจักรต่อไปโดยไม่ขึ้นกับสัญญาณการเจริญเติบโตภายนอก ก่อนถึงจุดนี้ เซลล์สามารถเปลี่ยนไปสู่สภาวะพัก G0 ได้

ไซคลินและ CDK ทำหน้าที่อะไร?

ไซคลิน-ดีเพนเดนต์ ไคเนสเป็นเอนไซม์ที่ฟอสฟอริเลตโปรตีนเป้าหมายเพื่อขับเคลื่อนการเปลี่ยนผ่านของวัฏจักรเซลล์ แต่จะทำงานได้ก็ต่อเมื่อจับกับไซคลินเท่านั้น เนื่องจากไซคลินถูกสร้างและถูกทำลายเป็นช่วงๆ กิจกรรมของ CDK จึงผันผวนและกำหนดเวลาของแต่ละระยะ