ยาต้านเมแทบอไลต์: สารอะนาล็อกของพิวรีนและไพริมิดีน

ยาต้านเมแทบอไลต์กลุ่มพิวรีนและไพริมิดีนเป็นยาต้านมะเร็งที่สร้างขึ้นให้มีลักษณะคล้ายกับเบสและนิวคลีโอไซด์ตามธรรมชาติของ DNA และ RNA โดยการเลียนแบบหน่วยโครงสร้างเหล่านี้ ยาจะยับยั้งเอนไซม์ในการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ หรือถูกนำไปรวมเข้ากับกรดนิวคลีอิกในฐานะสารตั้งต้นที่บกพร่อง ซึ่งจะหยุดการแบ่งเซลล์ ยาเหล่านี้เป็นสารออกฤทธิ์ในระยะ S แบบคลาสสิก โดยออกฤทธิ์ได้ดีที่สุดกับเซลล์ที่กำลังสังเคราะห์ DNA อย่างแข็งขัน

Definition

ยาต้านเมแทบอไลต์กลุ่มพิวรีนและไพริมิดีนเป็นสารอะนาล็อกเชิงโครงสร้างของนิวคลีโอเบสหรือนิวคลีโอไซด์ตามธรรมชาติ ซึ่งยับยั้งเอนไซม์ในการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์แบบแข่งขัน หรือถูกรวมเข้ากับ DNA หรือ RNA อย่างผิดพลาด ซึ่งจะขัดขวางการสังเคราะห์และการทำงานของกรดนิวคลีอิก

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมตระกูลหลักสองตระกูลของยาต้านเมแทบอไลต์กลุ่มนิวคลีโอเบส ได้แก่ สารอะนาล็อกของไพริมิดีนและสารอะนาล็อกของพิวรีน กลไกทั่วไปของการยับยั้งแบบแข่งขันและการรวมตัวที่ผิดพลาด และการพึ่งพาวงจรเซลล์ที่เป็นลักษณะเฉพาะของยาเหล่านี้ เนื้อหานี้เป็นหัวข้ออ้างอิงทางเภสัชวิทยาและไม่ได้กล่าวถึงการให้ยา การเลือกใช้ หรือการบริหารยาเฉพาะเจาะจง

Core questions

• สารอะนาล็อกของเบสหรือนิวคลีโอไซด์ขัดขวางการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างทางกลไกระหว่างสารอะนาล็อกของไพริมิดีนกับสารอะนาล็อกของพิวรีน?
• เหตุใดสารเหล่านี้จึงออกฤทธิ์ได้ดีที่สุดในช่วงระยะ S?
• การรวมตัวที่ผิดพลาดเข้ากับ DNA หรือ RNA ทำให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์ได้อย่างไร?
• กลไกทั่วไปที่อยู่เบื้องหลังการดื้อยาต้านเมแทบอไลต์คืออะไร?

Key concepts

• การยับยั้งเอนไซม์แบบแข่งขัน
• การรวมตัวที่ผิดพลาดเข้ากับ DNA หรือ RNA
• สารอะนาล็อกของไพริมิดีน
• สารอะนาล็อกของพิวรีน
• การยับยั้งไทมิดิเลต ซินเทส
• ความจำเพาะต่อระยะ S
• การกระตุ้นยาโปรดรัก

Mechanisms

ยาต้านเมแทบอไลต์ทำงานโดยการเลียนแบบเมแทบอไลต์ทางสรีรวิทยา สารอะนาล็อกของไพริมิดีน เช่น ฟลูออโรไพริมิดีน จะถูกเปลี่ยนภายในเซลล์ให้เป็นนิวคลีโอไทด์ที่ออกฤทธิ์ ซึ่งยับยั้งเอนไซม์ไทมิดิเลต ซินเทส (thymidylate synthase) ทำให้เซลล์ขาดไทมิดิเลตที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์ DNA และยังสามารถถูกรวมเข้ากับ RNA และ DNA เพื่อขัดขวางการทำงานของพวกมันได้เช่นกัน สารอะนาล็อกของพิวรีนก็เช่นกัน จะถูกกระตุ้นให้เป็นนิวคลีโอไทด์ที่ยับยั้งการสังเคราะห์พิวรีน หรือถูกรวมเข้ากับกรดนิวคลีอิกในฐานะสารตั้งต้นที่บกพร่อง เนื่องจากผลกระทบเหล่านี้มาบรรจบกันที่การจำลอง DNA สารเหล่านี้จึงเป็นอันตรายต่อเซลล์ในระยะ S มากที่สุด ทำให้ยาเหล่านี้มีความจำเพาะต่อวงจรเซลล์ ความเป็นพิษต่อเซลล์เกิดจากการพร่องของนิวคลีโอไทด์ที่จำเป็นและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ DNA และ RNA ที่สร้างขึ้นใหม่ การดื้อยาอาจเกิดขึ้นได้จากการเปลี่ยนแปลงการกระตุ้นยาหรือการสลายตัวของยา การเปลี่ยนแปลงระดับเอนไซม์เป้าหมาย และการเพิ่มขึ้นของกลุ่มนิวคลีโอไทด์ที่เจือจางสารอะนาล็อก (Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018)

Clinical relevance

ยาต้านเมแทบอไลต์เป็นยาหลักในการรักษาเนื้องอกแข็งและมะเร็งเม็ดเลือดขาวหลายชนิด และเป็นส่วนประกอบในสูตรยาผสมหลายสูตร และการพึ่งพาระยะ S ของยาเหล่านี้เป็นข้อมูลในการกำหนดตารางการให้ยา หัวข้อนี้อธิบายกลไกทางเภสัชวิทยาของยาประเภทนี้เพื่อการศึกษาและประเมินผล และไม่ถือเป็นแนวทางการรักษา

Evidence & guidelines

กลไกของยาต้านเมแทบอไลต์กลุ่มนิวคลีโอเบสเป็นเภสัชวิทยาที่ได้รับการอธิบายไว้อย่างดีในตำราเรียน โดยมีรายละเอียดอยู่ในเอกสารอ้างอิง เช่น Goodman & Gilman และในบทวิจารณ์เชิงกลไกที่เน้นเฉพาะเจาะจง บทวิจารณ์ฟลูออโรไพริมิดีนโดย Longley และคณะ เป็นรายงานที่อ้างอิงอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับวิธีการที่สารอะนาล็อกของไพริมิดีนยับยั้งไทมิดิเลต ซินเทส และถูกรวมเข้ากับกรดนิวคลีอิก (Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005)

History

เคมีบำบัดด้วยยาต้านเมแทบอไลต์เริ่มต้นขึ้นจากการตระหนักในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ว่าสารอะนาล็อกของเมแทบอไลต์ตามธรรมชาติสามารถทำให้เซลล์ที่กำลังแบ่งตัวขาดหน่วยโครงสร้างที่จำเป็นได้ การพัฒนายาอะนาล็อกของพิวรีนโดย George Hitchings และ Gertrude Elion และการออกแบบฟลูออโรไพริมิดีนในภายหลังได้ขยายกลยุทธ์นี้ไปสู่มะเร็งเม็ดเลือดขาวและเนื้องอกแข็ง ทำให้ยาประเภทนี้เป็นเสาหลักของการบำบัดด้วยยาพิษต่อเซลล์ควบคู่ไปกับสารอัลคิเลติง (Chabner & Roberts, 2005)

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• longley-2003
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

เหตุใดยาต้านเมแทบอไลต์จึงมีประสิทธิภาพสูงสุดต่อเซลล์ในระยะ S?

เนื่องจากยาเหล่านี้ขัดขวางการสังเคราะห์หรือความถูกต้องของ DNA จึงออกฤทธิ์ได้ดีที่สุดเมื่อเซลล์กำลังจำลอง DNA อย่างแข็งขันในช่วงระยะ S ซึ่งทำให้ยาเหล่านี้เป็นสารที่มีความจำเพาะต่อวงจรเซลล์

การรวมตัวที่ผิดพลาดหมายความว่าอย่างไร?

หมายถึงสารอะนาล็อกถูกเข้าใจผิดว่าเป็นเบสหรือนิวคลีโอไทด์ปกติและถูกสร้างเข้าไปใน DNA หรือ RNA ซึ่งโครงสร้างที่ผิดปกติของมันจะขัดขวางการทำงานและความเสถียรของกรดนิวคลีอิก