เภสัชพันธุศาสตร์ของปฏิกิริยาระหว่างยา

ปฏิกิริยาระหว่างยาและการแปรผันทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดมามักจะส่งผลต่อเอนไซม์และตัวขนส่งเดียวกัน ดังนั้นพันธุกรรมจึงสามารถขยาย ปกปิด หรือปรับเปลี่ยนปฏิกิริยาได้ หัวข้อนี้จะตรวจสอบว่าการแปรผันทางเภสัชพันธุกรรมมีปฏิกิริยาอย่างไรกับยาที่ให้ร่วมกัน รวมถึงปรากฏการณ์ฟีโนคอนเวอร์ชัน (phenoconversion) ซึ่งยาที่ยับยั้งหรือกระตุ้นจะเปลี่ยนผู้เผาผลาญปกติทางพันธุกรรมให้กลายเป็นผู้ที่ทำงานผิดปกติ

Definition

เภสัชพันธุศาสตร์ของปฏิกิริยาระหว่างยาคือการศึกษาว่าการแปรผันที่ถ่ายทอดมาในเอนไซม์ที่เผาผลาญยา ตัวขนส่ง และเป้าหมายของยามีผลต่อขนาดและผลทางคลินิกของปฏิกิริยาระหว่างยาที่ให้ร่วมกันอย่างไร

Scope

บทความนี้ครอบคลุมความทับซ้อนระหว่างเภสัชพันธุศาสตร์และปฏิกิริยาระหว่างยา: วิถีการเผาผลาญร่วมกัน แนวคิดของฟีโนคอนเวอร์ชัน และวิธีที่พันธุกรรมเปลี่ยนแปลงนัยสำคัญทางคลินิกของปฏิกิริยา อธิบายว่าเหตุใดการทำนายผลลัพธ์ของปฏิกิริยาจึงอาจต้องใช้ทั้งพันธุกรรมและรายการยาที่ใช้ร่วมกัน เป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษาและไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการสั่งยาร่วมกัน

Core questions

• พันธุกรรมและยาที่ใช้ร่วมกันกำหนดการได้รับยาของผู้ป่วยร่วมกันได้อย่างไร?
• ฟีโนคอนเวอร์ชันคืออะไรและมีความสำคัญเมื่อใด?
• เหตุใดปฏิกิริยาเดียวกันจึงมีความสำคัญทางคลินิกในพันธุกรรมหนึ่งและไม่สำคัญในอีกพันธุกรรมหนึ่ง?
• ผลกระทบร่วมกันระหว่างยา-ยีน-ยาได้รับการศึกษาและอธิบายอย่างไร?

Key concepts

• ฟีโนคอนเวอร์ชัน
• วิถี CYP และตัวขนส่งร่วมกัน
• การยับยั้งและการกระตุ้นเอนไซม์
• ผลกระทบร่วมกันระหว่างยา-ยีน-ยา
• ฟีโนไทป์การเผาผลาญที่คาดการณ์เทียบกับที่สังเกตได้
• ปฏิกิริยาที่ขึ้นกับเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์

Mechanisms

ปฏิกิริยาที่มีความสำคัญทางคลินิกส่วนใหญ่และผลทางเภสัชพันธุกรรมหลายอย่างมาบรรจบกันที่ชุดของเอนไซม์ที่เผาผลาญและตัวขนส่งจำนวนน้อย เมื่อสารยับยั้งขัดขวางเอนไซม์ ผู้ป่วยที่มีพันธุกรรมที่ทำงานได้อย่างสมบูรณ์สามารถมีพฤติกรรมเหมือนผู้เผาผลาญที่ไม่ดี ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงที่เรียกว่าฟีโนคอนเวอร์ชัน (phenoconversion) ในทางกลับกัน สารกระตุ้นสามารถเพิ่มการกำจัดยาและชดเชยความสามารถที่ลดลงทางพันธุกรรมได้ ดังนั้น การได้รับยาโดยรวมจึงขึ้นอยู่กับปฏิกิริยาระหว่างพันธุกรรมกับยาที่ใช้ร่วมกัน สำหรับโปรดรัก (prodrugs) ที่ต้องอาศัยการกระตุ้นด้วยเอนไซม์ ตรรกะเดียวกันนี้สามารถลดประสิทธิภาพแทนที่จะเพิ่มความเป็นพิษได้ เนื่องจากสารออกฤทธิ์ไม่ถูกสร้างขึ้น

Clinical relevance

เนื่องจากปฏิกิริยาและพันธุกรรมมีวิถีร่วมกัน การพิจารณาเพียงอย่างเดียวอาจทำให้ภาพรวมของการได้รับยาของผู้ป่วยไม่สมบูรณ์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับวิธีทำความเข้าใจความเสี่ยงของอาการไม่พึงประสงค์ หัวข้อนี้อธิบายผลกระทบที่รวมกันเหล่านั้นเพื่อการประเมินหลักฐานและกลไกเพื่อการศึกษา ไม่ใช่แหล่งคำแนะนำในการสั่งยาร่วมกัน การให้ยา หรือการจัดการปฏิกิริยาสำหรับแต่ละบุคคล

Epidemiology

เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องบ่อยที่สุด เช่น CYP2D6, CYP2C19 และ CYP3A เป็นทั้งเอนไซม์ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมสูงและเป็นเป้าหมายบ่อยครั้งของยาที่เป็นสารยับยั้งและสารกระตุ้น ดังนั้นโอกาสที่จะเกิดผลกระทบร่วมกันระหว่างยา-ยีน-ยาจึงเป็นเรื่องปกติในการใช้ยาหลายชนิด ความถี่ของอัลลีลที่เกี่ยวข้องแตกต่างกันไปในแต่ละประชากร และความชุกของยาที่ใช้ร่วมกันซึ่งมีปฏิกิริยาแตกต่างกันไปตามสถานการณ์ทางคลินิก

Evidence & guidelines

หลักฐานมาจากงานวิจัยทางเภสัชจลนศาสตร์ การทบทวนกลไก และแนวทางปฏิบัติของกลุ่มผู้เชี่ยวชาญที่ระบุถึงฟีโนคอนเวอร์ชันมากขึ้นเรื่อยๆ เมื่อแปลพันธุกรรมไปเป็นฟีโนไทป์ ตัวอย่างเช่น ในคำแนะนำเกี่ยวกับสารตั้งต้นของ CYP2D6 และ CYP2C19 แหล่งข้อมูลเหล่านี้อธิบายถึงวิธีการพิจารณาผลกระทบร่วมกันในหลักการและอยู่นอกเหนือขอบเขตเฉพาะบุคคลของข้อมูลอ้างอิงนี้

History

เมื่อเภสัชพันธุศาสตร์ของไซโตโครม P450 พัฒนาขึ้นในช่วงทศวรรษ 1990 และ 2000 ก็เป็นที่ชัดเจนว่าฟีโนไทป์ที่คาดการณ์จากพันธุกรรมเพียงอย่างเดียวอาจถูกยาที่มีปฏิกิริยาด้วยบดบังได้ แนวคิดของฟีโนคอนเวอร์ชันถูกกำหนดขึ้นเพื่ออธิบายสิ่งนี้ และแนวทางการนำไปใช้ที่ทันสมัยได้เริ่มรวมยาที่ใช้ร่วมกันเมื่ออนุมานสถานะการเผาผลาญ ซึ่งสะท้อนให้เห็นถึงการบูรณาการวิทยาศาสตร์ปฏิกิริยาระหว่างยากับเภสัชพันธุศาสตร์

Debates

การแปลพันธุกรรมไปเป็นฟีโนไทป์ควรรวมยาที่ใช้ร่วมกันเป็นประจำหรือไม่?

ฟีโนคอนเวอร์ชันสามารถเปลี่ยนแปลงสถานะการเผาผลาญที่คาดการณ์ไว้อย่างมาก แต่การพิจารณายาที่มีปฏิกิริยาทุกชนิดอย่างเป็นระบบนั้นซับซ้อน; แนวทางปฏิบัติและเครื่องมือสนับสนุนการตัดสินใจควรทำให้เป็นทางการมากน้อยเพียงใดนั้นยังคงอยู่ระหว่างการอภิปราย

Key figures

• Grant Wilkinson
• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• wilkinson-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

ฟีโนคอนเวอร์ชันคืออะไร?

เป็นการเปลี่ยนแปลงชั่วคราวในสถานะการเผาผลาญที่มีประสิทธิภาพของผู้ป่วยที่เกิดจากยาที่มีปฏิกิริยาด้วย ตัวอย่างเช่น สารยับยั้งเอนไซม์ที่แข็งแกร่งสามารถทำให้ผู้เผาผลาญปกติทางพันธุกรรมมีพฤติกรรมเหมือนผู้เผาผลาญที่ไม่ดีในขณะที่มีสารยับยั้งอยู่

เหตุใดพันธุกรรมจึงไม่เพียงพอที่จะทำนายผลกระทบของปฏิกิริยา?

เนื่องจากสารยับยั้งหรือสารกระตุ้นที่ให้ร่วมกันสามารถบดบังกิจกรรมที่คาดหวังจากพันธุกรรมเพียงอย่างเดียว ภาพรวมของยา-ยีน-ยาที่รวมกัน ไม่ใช่พันธุกรรมเพียงอย่างเดียว เป็นตัวกำหนดการได้รับยาที่แท้จริง