สารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาและภาวะเป็นพิษ

ยาบางชนิดไม่ได้เป็นพิษในตัวเอง แต่ถูกเปลี่ยนโดยเอนไซม์เมแทบอลิซึมให้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาทางเคมีซึ่งทำลายโมเลกุลของเซลล์ เมื่อการก่อตัวของสารที่ทำปฏิกิริยาเหล่านี้เกินกว่าความสามารถของร่างกายในการกำจัดพิษ ผลที่ตามมาอาจเป็นการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ และความแตกต่างทางพันธุกรรมในยีนที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นทางชีวภาพและการกำจัดพิษช่วยอธิบายว่าเหตุใดจึงเกิดขึ้นในผู้ป่วยบางรายแต่ไม่เกิดขึ้นในรายอื่น

Definition

สารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาคือผลิตภัณฑ์ที่ไม่เสถียรทางเคมีของการเผาผลาญยาที่สามารถจับกับโปรตีนและ DNA ด้วยพันธะโควาเลนต์ หรือสร้างความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน; ภาวะเป็นพิษจากสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาคือการบาดเจ็บของเซลล์ที่เกิดขึ้นเมื่อการก่อตัวของสารเหล่านี้เกินกว่าความสามารถในการกำจัดพิษและการซ่อมแซม

Scope

หัวข้อนี้อธิบายการกระตุ้นทางชีวภาพ: การสร้างสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาโดยเอนไซม์, ระบบการกำจัดพิษที่ป้องกันซึ่งโดยปกติจะทำให้สารเหล่านั้นเป็นกลาง, และความไม่สมดุลที่เกิดจากพันธุกรรมหรือสิ่งแวดล้อมระหว่างสองสิ่งนี้สามารถทำให้เกิดภาวะเป็นพิษได้อย่างไร นอกจากนี้ยังเชื่อมโยงการก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยากับการบาดเจ็บของอวัยวะที่เกิดจากยาและการตอบสนองที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษาและไม่มีคำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เอนไซม์เมแทบอลิซึมเปลี่ยนยาให้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้อย่างไร?
• ระบบการกำจัดพิษใดที่โดยปกติจะทำให้สารเหล่านี้เป็นกลาง?
• ความไม่สมดุลระหว่างการกระตุ้นทางชีวภาพและการกำจัดพิษทำให้เกิดการบาดเจ็บได้อย่างไร?
• สารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาเชื่อมโยงการเผาผลาญกับปฏิกิริยาที่เกิดจากภูมิคุ้มกันได้อย่างไร?

Key concepts

• การกระตุ้นทางชีวภาพ (การกระตุ้นเมแทบอลิซึม)
• สารที่จับกับโปรตีนและ DNA ด้วยพันธะโควาเลนต์
• การรวมตัวของกลูตาไธโอนและการกำจัดพิษ
• ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน
• เกณฑ์และภาวะอิ่มตัวของวิถีป้องกัน
• การก่อตัวของแฮปเทนและการเชื่อมโยงกับภูมิคุ้มกัน

Key theories

ความสมดุลของการกระตุ้นทางชีวภาพและการกำจัดพิษ

ภาวะเป็นพิษถูกกำหนดให้เป็นผลลัพธ์สุทธิของกระบวนการที่แข่งขันกัน: การสร้างสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาโดยเอนไซม์เทียบกับการกำจัดพิษ (เช่น โดยการรวมตัวของกลูตาไธโอน) และการซ่อมแซมเซลล์ โดยการบาดเจ็บจะเกิดขึ้นเมื่อการสร้างสารเกินกว่าการป้องกัน

Mechanisms

เอนไซม์ระยะที่ 1 โดยเฉพาะไซโตโครม P450 สามารถออกซิไดซ์ยาบางชนิดให้เป็นสารอิเล็กโทรฟิลิกหรืออนุมูลอิสระได้ สารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาเหล่านี้มักจะถูกจับโดยระบบการรวมตัว เช่น กลูตาไธโอน และถูกขับออก แต่เมื่อการก่อตัวของสารเหล่านี้สูงหรือความสามารถในการกำจัดพิษต่ำ สารเหล่านี้จะจับกับโปรตีนและโมเลกุลขนาดใหญ่อื่นๆ ด้วยพันธะโควาเลนต์ หรือทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความเสียหายที่เกิดขึ้นสามารถทำลายเซลล์ได้โดยตรง โดยเฉพาะในตับ และสารที่จับกับโปรตีนยังสามารถทำหน้าที่เป็นแฮปเทนที่ระบบภูมิคุ้มกันจดจำได้ ซึ่งเป็นสะพานเชื่อมไปสู่ปฏิกิริยาที่เกิดจากภูมิคุ้มกันและปฏิกิริยาเฉพาะบุคคล

Clinical relevance

การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาเป็นประเด็นที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในการบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยา และในขั้นตอนการกระตุ้นทางชีวภาพที่นำไปสู่ปฏิกิริยาที่เกิดจากภูมิคุ้มกันบางชนิด ดังนั้นจึงช่วยอธิบายกลไกของภาวะเป็นพิษจากยา บทความนี้อธิบายกลไกเหล่านั้นเพื่อการประเมินทางการศึกษาและไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการวินิจฉัย การเลือกยา หรือการจัดการผู้ป่วย

Epidemiology

การบาดเจ็บที่เกิดจากสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาพบได้เด่นชัดที่สุดในตับ ซึ่งเป็นแหล่งหลักของการเผาผลาญยา และการบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยาเป็นสาเหตุสำคัญของการจำกัดการใช้ยาหลังการวางตลาด ความอ่อนแอที่เกิดจากความหลากหลายของยีนที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นทางชีวภาพและการกำจัดพิษมีปฏิสัมพันธ์กับขนาดยา การใช้ยาร่วมกัน และปัจจัยอื่นๆ ของผู้ป่วย ดังนั้นภาวะเป็นพิษที่ชัดเจนจึงมักไม่พบบ่อยเมื่อเทียบกับการสัมผัสยา

Evidence & guidelines

ฐานข้อมูลหลักฐานส่วนใหญ่เป็นกลไกและเชิงทดลอง โดยอาศัยการศึกษาการเผาผลาญ การตรวจหาสารที่จับกัน และการทบทวนที่รวมเคมีเข้ากับพิษวิทยาและภูมิคุ้มกันวิทยา เนื่องจากสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาเป็นสารตัวกลางมากกว่าผลลัพธ์ทางคลินิกที่วัดได้ พื้นที่นี้จึงให้ข้อมูลความเข้าใจความเสี่ยงและการพัฒนายามากกว่าการสร้างแนวทางทางคลินิกเฉพาะบุคคล และยังคงอยู่นอกขอบเขตของคำแนะนำส่วนบุคคล

History

ความเชื่อมโยงระหว่างการเผาผลาญยากับภาวะเป็นพิษได้รับการยืนยันจากการศึกษาอะเซตามิโนเฟนในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสารเมแทบอไลต์ออกซิเดชันที่ทำปฏิกิริยา ซึ่งโดยปกติจะถูกกำจัดพิษโดยกลูตาไธโอน ทำให้เกิดการบาดเจ็บของตับเมื่อระบบป้องกันนั้นถูกครอบงำ แนวคิดของการกระตุ้นทางชีวภาพที่สมดุลกับการกำจัดพิษนี้กลายเป็นหัวใจสำคัญในการทำความเข้าใจทั้งภาวะเป็นพิษของอวัยวะที่คาดการณ์ได้และพื้นฐานทางเคมีของปฏิกิริยาเฉพาะบุคคลและปฏิกิริยาที่เกิดจากภูมิคุ้มกันบางชนิด

Debates

การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาสามารถทำนายได้ดีเพียงใดว่ายาชนิดใดทำให้เกิดภาวะเป็นพิษเฉพาะบุคคล?

ยาหลายชนิดสร้างสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาแต่ไม่เคยทำให้เกิดภาวะเป็นพิษที่สำคัญ ดังนั้นการมีอยู่ของการกระตุ้นทางชีวภาพเพียงอย่างเดียวจึงเป็นตัวทำนายที่ไม่สมบูรณ์ ความสำคัญสัมพัทธ์ของความสามารถในการทำปฏิกิริยาของสารเมแทบอไลต์ ขนาดยา และปัจจัยภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน

Key figures

• B. Kevin Park
• Jack Uetrecht
• Munir Pirmohamed
• Grant Wilkinson

Seminal works

• park-2005
• uetrecht-2007

Frequently asked questions

เหตุใดยาจึงไม่เป็นอันตรายจนกว่าจะถูกเผาผลาญ?

ยาบางชนิดจะกลายเป็นอันตรายหลังจากที่เอนไซม์เมแทบอลิซึมเปลี่ยนให้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาทางเคมีเท่านั้น ยาต้นแบบอาจเฉื่อยชา ในขณะที่สารเมแทบอไลต์จับกับโมเลกุลของเซลล์หรือทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน

ร่างกายป้องกันสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาตามปกติได้อย่างไร?

ระบบการกำจัดพิษ เช่น การรวมตัวของกลูตาไธโอน จะทำให้สารที่ทำปฏิกิริยาเป็นกลางเพื่อให้สามารถขับออกได้อย่างปลอดภัย การบาดเจ็บมักจะเกิดขึ้นเมื่อวิถีป้องกันเหล่านี้อิ่มตัวหรือลดลงทางพันธุกรรม