ปฏิกิริยาจากยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคล

ปฏิกิริยาจากยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคล (idiosyncratic drug reactions) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้ไม่บ่อย มักรุนแรง และไม่สามารถคาดการณ์ได้จากเภสัชวิทยาที่ทราบของยา และไม่ได้ขึ้นอยู่กับขนาดยาอย่างง่ายๆ ในอดีตถือว่าเป็นเรื่องบังเอิญและไม่สามารถอธิบายได้ แต่ปัจจุบันหลายกรณีเข้าใจแล้วว่าสะท้อนถึงปัจจัยเฉพาะบุคคลของผู้ป่วย รวมถึงความบกพร่องทางพันธุกรรม การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน และการก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาทางเคมี

Definition

ปฏิกิริยาจากยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลคือการตอบสนองที่เป็นอันตรายและไม่พึงประสงค์ต่อยา ซึ่งไม่ใช่ผลข้างเคียงที่เกิดจากการขยายผลทางเภสัชวิทยาหลักของยา เกิดขึ้นในผู้ป่วยเพียงส่วนน้อยที่ได้รับยา และขึ้นอยู่กับปัจจัยเฉพาะบุคคลของผู้ป่วยอย่างมาก มากกว่าที่จะขึ้นกับขนาดยาเพียงอย่างเดียว

Scope

หัวข้อนี้ให้คำจำกัดความของปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคล (ชนิด B) และเปรียบเทียบกับปฏิกิริยาที่ขึ้นกับขนาดยา (ชนิด A) โดยสำรวจสมมติฐานกลไกหลัก บทบาทของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาและระบบภูมิคุ้มกัน และคำอธิบายทางพันธุกรรมที่กำลังเกิดขึ้น ซึ่งได้เปลี่ยนปฏิกิริยาที่เคยถือว่าผิดปกติเฉพาะบุคคลหลายอย่างให้อยู่ในหมวดหมู่ที่คาดการณ์ได้ เนื้อหานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้เท่านั้น และไม่มีคำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลกับปฏิกิริยาที่ขึ้นกับขนาดยา?
• กลไกใดที่เปลี่ยนความบกพร่องของผู้ป่วยให้กลายเป็นอันตรายทางคลินิก?
• การค้นพบทางพันธุกรรมได้จัดประเภทปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลบางชนิดใหม่ให้สามารถคาดการณ์ได้อย่างไร?
• ทำไมปฏิกิริยาเหล่านี้จึงยากที่จะตรวจพบก่อนการวางตลาด?

Key concepts

• การจำแนกประเภท A เทียบกับประเภท B
• ความบกพร่องที่ขึ้นกับผู้ป่วย
• การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา
• สมมติฐานภูมิคุ้มกัน (แฮปเทนและอันตราย)
• การเกิดอาการล่าช้าและปรากฏการณ์การให้ยาซ้ำ
• การจัดประเภททางพันธุกรรมใหม่ของปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคล

Key theories

สมมติฐานแฮปเทนและสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา

ปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลหลายชนิดเชื่อว่าเริ่มต้นเมื่อยาถูกเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพไปเป็นสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาทางเคมี ซึ่งจับกับโปรตีนด้วยพันธะโควาเลนต์ ก่อตัวเป็นนีโอแอนติเจน (แฮปเทน) ที่ระบบภูมิคุ้มกันจดจำได้ ซึ่งเชื่อมโยงการเผาผลาญเข้ากับความเสียหายที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน

Mechanisms

ปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลเชื่อว่าเกิดจากการรวมกันของปัจจัยหลายอย่างในผู้ป่วย มากกว่าที่จะเกิดจากสาเหตุเดียว ปัจจัยร่วมที่พบบ่อยคือการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาไปเป็นสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา ซึ่งจะไปปรับเปลี่ยนโปรตีนด้วยพันธะโควาเลนต์ โปรตีนที่ถูกปรับเปลี่ยนเหล่านี้ พร้อมกับสัญญาณความเครียดของเซลล์ สามารถถูกตรวจจับโดยระบบภูมิคุ้มกันว่าเป็นสิ่งแปลกปลอม ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองแบบปรับตัวได้ การที่การตอบสนองนี้จะก่อให้เกิดความเสียหายหรือไม่นั้นขึ้นอยู่กับปัจจัยเฉพาะบุคคล เช่น ชนิดของ HLA การควบคุมภูมิคุ้มกัน และความสามารถในการล้างพิษ กรอบแนวคิดนี้ช่วยอธิบายว่าทำไมปฏิกิริยาเหล่านี้จึงหายาก มักล่าช้า และกระจุกตัวอยู่ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยง

Clinical relevance

ปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลเป็นสาเหตุของอันตรายจากยาที่รุนแรงที่สุดบางอย่าง รวมถึงภาวะตับวายรุนแรงและปฏิกิริยาทางผิวหนังที่รุนแรง และความไม่สามารถคาดเดาได้ในอดีตเป็นสาเหตุหลักของการถอนยาออกจากตลาด บทความนี้อธิบายกลไกและวิธีที่การวิจัยทางพันธุกรรมกำลังทำให้บางปฏิกิริยาเหล่านี้สามารถคาดการณ์ได้ โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อการประเมินทางการศึกษาเท่านั้น และไม่ได้ให้คำแนะนำสำหรับการวินิจฉัย การป้องกัน หรือการจัดการในแต่ละบุคคล

Epidemiology

ตามคำจำกัดความ ปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลนั้นหายาก มักส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยน้อยกว่าหนึ่งในพันหรือหนึ่งในหมื่นรายที่ได้รับยา ซึ่งหมายความว่ามักไม่ถูกตรวจพบในการทดลองก่อนการวางตลาด และจะปรากฏขึ้นเมื่อมีการใช้ยาอย่างแพร่หลายเท่านั้น ความถี่ที่ต่ำทำให้การศึกษาเชิงกลไกและพันธุกรรมเป็นเรื่องยาก และกระตุ้นให้เกิดความร่วมมือระหว่างประเทศเพื่อรวบรวมกรณีศึกษาให้เพียงพอ

Evidence & guidelines

หลักฐานส่วนใหญ่มาจากการทบทวนกลไก การศึกษาค้นพบแบบควบคุมกรณี และที่เพิ่มขึ้นคือการศึกษาความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมที่เชื่อมโยงอัลลีล HLA เฉพาะกับปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลบางชนิด การทดลองแบบสุ่ม PREDICT-1 แสดงให้เห็นว่าปฏิกิริยาหนึ่งคือภาวะภูมิไวเกินต่ออะบาคาเวียร์ สามารถป้องกันได้ด้วยการคัดกรองทางพันธุกรรม ซึ่งแสดงให้เห็นเส้นทางจากปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลไปสู่การคาดการณ์ได้ ผลการวิจัยดังกล่าวเป็นข้อมูลสำหรับแนวทางปฏิบัติของกลุ่มความร่วมมือ ซึ่งอยู่นอกเหนือขอบเขตเฉพาะบุคคลของการอ้างอิงนี้

History

ตลอดช่วงศตวรรษที่ 20 ปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลถูกมองว่าเป็นเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญอย่างแท้จริงโดยไม่มีคำอธิบายที่ชัดเจน สมมติฐานเกี่ยวกับสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาและแฮปเทนได้ให้กรอบแนวคิดทางเคมีและภูมิคุ้มกัน และการค้นพบความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งของ HLA กับปฏิกิริยาต่ออะบาคาเวียร์ คาร์บามาซีปีน และอัลโลพูรินในช่วงทศวรรษ 2000 แสดงให้เห็นว่าปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลบางชนิดมีพื้นฐานทางพันธุกรรมที่สามารถระบุได้ ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงมุมมองของสาขาวิชานี้

Debates

ปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลส่วนใหญ่เกิดจากภูมิคุ้มกันหรือการเผาผลาญ?

การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ไม่ได้เป็นสิ่งที่แยกจากกัน และยังคงมีการถกเถียงกันว่าแต่ละส่วนมีส่วนร่วมมากน้อยเพียงใดสำหรับยาและประเภทปฏิกิริยาที่แตกต่างกัน รวมถึงบทบาทของความเครียดของเซลล์และสัญญาณอันตราย

Key figures

• Jack Uetrecht
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• uetrecht-2007
• park-2005
• chung-2004

Frequently asked questions

ทำไมปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลจึงถูกเรียกว่าคาดเดาไม่ได้?

เนื่องจากปฏิกิริยาเหล่านี้ไม่ได้เป็นผลมาจากเภสัชวิทยาที่ทราบของยา และเกิดขึ้นในผู้ป่วยส่วนน้อยที่ขึ้นกับปัจจัยเฉพาะบุคคลเท่านั้น จึงไม่สามารถคาดการณ์ได้จากขนาดยาเพียงอย่างเดียว อย่างไรก็ตาม เครื่องหมายทางพันธุกรรมกำลังทำให้บางปฏิกิริยาเหล่านี้สามารถคาดการณ์ได้แล้วในปัจจุบัน

ปฏิกิริยาที่ผิดปกติเฉพาะบุคคลขึ้นอยู่กับขนาดยาเลยหรือไม่?

ขนาดยาไม่ใช่ปัจจัยหลัก ซึ่งเป็นสิ่งที่ทำให้แตกต่างจากปฏิกิริยาชนิด A แต่การได้รับยาก็ยังคงจำเป็น ปัจจัยขับเคลื่อนหลักคือปัจจัยเฉพาะบุคคลของผู้ป่วย เช่น ชนิดของภูมิคุ้มกันและการเผาผลาญ