Генетика опухолей и молекулярные драйверы

Генетика опухолей — это исследование наследуемых изменений в раковых клетках (мутаций, амплификаций, делеций, слияний и эпигенетических изменений), которые определяют злокачественное поведение. Ключевое различие проводится между относительно небольшим числом драйверных изменений, которые обеспечивают селективное преимущество в росте, и множеством пассажирных изменений, которые накапливаются, не вызывая рака.

Definition

Генетика опухолей и молекулярные драйверы относятся к соматическим и, реже, герминальным изменениям в генах, которые инициируют и поддерживают рак — главным образом, активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров опухолей — а также к концепции, различающей причинные драйверные изменения от случайных пассажирных.

Scope

Статья охватывает основные классы генов рака — онкогены и гены-супрессоры опухолей — концепцию драйверных и пассажирных изменений, двухстадийную модель инактивации генов-супрессоров опухолей и геномные ландшафты, выявленные крупномасштабным секвенированием опухолей. Эти аспекты рассматриваются с точки зрения молекулярной биологии, а не как руководство по клиническому генетическому тестированию или выбору терапии.

Core questions

• Какие гены, при изменении, вызывают рак?
• Чем драйверные изменения отличаются от пассажирных?
• Почему гены-супрессоры опухолей обычно требуют инактивации обоих аллелей?
• Что геномные ландшафты опухолей показывают о количестве и рекуррентности драйверов?

Key concepts

• Протоонкоген и онкоген
• Ген-супрессор опухолей
• Драйверные и пассажирные изменения
• Приобретение функции и потеря функции
• Двухстадийная гипотеза
• Сигнализация рецепторной тирозинкиназы
• Геномный ландшафт опухолей
• Герминальные и соматические изменения

Key theories

Онкогены и гены-супрессоры опухолей

Двухклассовая модель, в которой доминантные изменения с приобретением функции в протоонкогенах активируют пути, способствующие росту, в то время как рецессивные изменения с потерей функции в генах-супрессорах опухолей устраняют контроли, сдерживающие рост.

Двухстадийная гипотеза Кнудсона

Предположение, выведенное из статистики ретинобластомы, что инактивация гена-супрессора опухолей обычно требует двух событий — по одному, затрагивающему каждый аллель — объясняющее разницу между наследственными и спорадическими формами одного и того же рака.

Драйверные и пассажирные изменения

Концепция, подтвержденная секвенированием генома опухолей, согласно которой лишь меньшинство соматических изменений обеспечивает селективное преимущество в росте (драйверные), в то время как большинство являются биологически нейтральными побочными продуктами геномной нестабильности (пассажирные).

Mechanisms

Онкогены возникают, когда протоонкогены — часто компоненты сигнальных путей роста, такие как рецепторные тирозинкиназы — активируются точечной мутацией, амплификацией или перестройкой, продуцируя конститутивные пролиферативные сигналы. Гены-супрессоры опухолей сдерживают рост, восстанавливают ДНК или запускают клеточную смерть; их инактивация, часто требующая потери обоих аллелей, как описывает двухстадийная модель, устраняет эти тормоза. Секвенирование геномов опухолей показывает, что любой отдельный рак обычно содержит несколько рекуррентно мутированных драйверных генов на фоне большего числа пассажирных изменений, и что одни и те же драйверы встречаются у многих пациентов и при различных типах опухолей.

Clinical relevance

Знание генов рака лежит в основе классификации опухолей, молекулярной диагностики и обоснования терапий, направленных на специфические драйверы. Эта статья является справочной и образовательной: она объясняет биологию генов рака и не предоставляет индивидуальных рекомендаций по генетическому тестированию, консультированию по рискам или выбору лечения.

History

Идентификация онкогенов в 1970-х и 1980-х годах и генов-супрессоров опухолей посредством таких исследований, как анализ ретинобластомы Кнудсона, установила рак как генетическое заболевание соматических клеток. Появление крупномасштабного секвенирования опухолей в 2000-х годах позволило картировать рекуррентные драйверы при различных типах рака и уточнить различие между драйверными и пассажирными изменениями, что привело к всесторонним описаниям ландшафтов генома рака.

Debates

Сколько драйверных изменений необходимо для возникновения рака?

Оценки, полученные в результате секвенирования генома, предполагают, что требуется лишь небольшое количество драйверных изменений, но различение истинных драйверов от пассажиров в любой отдельной опухоли остается аналитической проблемой.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• knudson-1971
• wood-2007
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

В чем разница между онкогеном и геном-супрессором опухолей?

Онкоген вызывает рак посредством изменения с приобретением функции, которое активирует сигналы роста, тогда как ген-супрессор опухолей способствует раку посредством изменения с потерей функции, которое устраняет контроль, сдерживающий рост.

Что такое драйверная мутация?

Драйверная мутация — это соматическое изменение, которое обеспечивает селективное преимущество в росте раковой клетке, в отличие от пассажирных мутаций, которые накапливаются, не вызывая рака.