Микроокружение опухоли и ангиогенез

Опухоль — это не просто масса раковых клеток, а органоподобная экосистема, в которой злокачественные клетки сосуществуют с рекрутированными незлокачественными клетками, внеклеточным матриксом и вновь образованным кровоснабжением. Микроокружение опухоли поддерживает ее рост и прогрессирование, а ангиогенез — индукция новых сосудов — является ключевым этапом, обеспечивающим снабжение расширяющейся опухоли кислородом и питательными веществами.

Definition

Микроокружение опухоли — это клеточная и неклеточная среда, окружающая раковые клетки, включая фибробласты, иммунные клетки, эндотелиальные клетки и внеклеточный матрикс. Ангиогенез — это процесс, посредством которого опухоли индуцируют рост новых кровеносных сосудов из существующей сосудистой сети для поддержания своего расширения.

Scope

Статья охватывает клеточные и структурные компоненты микроокружения опухоли, ангиогенный переключатель, запускающий образование новых сосудов, аномальную структуру и функцию сосудистой сети опухоли, а также взаимную сигнализацию между опухолью и стромой. Эти аспекты рассматриваются с биологической точки зрения, а не как руководство по антиангиогенной или другой терапии.

Core questions

• Какие незлокачественные клетки и структуры составляют микроокружение опухоли?
• Почему и как опухоли индуцируют образование новых кровеносных сосудов?
• Чем сосудистая сеть опухоли отличается от нормальной сосудистой сети?
• Как опухолевые и стромальные клетки взаимодействуют для поддержания прогрессирования?

Key concepts

• Фибробласты, ассоциированные с раком
• Опухоль-инфильтрирующие иммунные клетки
• Ремоделирование внеклеточного матрикса
• Ангиогенный переключатель
• Про- и антиангиогенные факторы
• Аномальная сосудистая сеть опухоли
• Гипоксия
• Перекрестные взаимодействия между опухолью и стромой

Key theories

Ангиогенез-зависимость роста опухоли

Предположение о том, что солидные опухоли не могут расти за пределы небольшого размера без индукции собственного кровоснабжения, что делает ангиогенный переключатель критическим, регулируемым этапом прогрессирования опухоли.

Строма как активный участник

Представление о том, что рекрутированные незлокачественные клетки микроокружения не являются пассивными наблюдателями, а активными участниками, которые могут способствовать — а в некоторых контекстах и ограничивать — рост опухоли, инвазию и ангиогенез.

Mechanisms

По мере роста опухоли увеличение расстояния от кровеносных сосудов приводит к гипоксии, которая индуцирует проангиогенные сигналы, смещающие баланс в сторону образования новых сосудов — так называемый ангиогенный переключатель. Образующаяся сосудистая сеть структурно и функционально аномальна: дезорганизована, проницаема и неэффективна. Внутри микроокружения ассоциированные с раком фибробласты, инфильтрирующие иммунные клетки и ремоделированный внеклеточный матрикс поставляют факторы роста, протеазы и структурную поддержку. Сигнализация является взаимной: опухолевые клетки перепрограммируют строму, а стромальные клетки, в свою очередь, влияют на поведение опухоли, иногда способствуя, а иногда ограничивая злокачественный потенциал.

Clinical relevance

Микроокружение и сосудистая сеть опухоли определяют, как опухоли растут, как лекарства достигают их и как формируются иммунные ответы, что обосновывает применение терапий, направленных на ангиогенез или строму. Данная статья является справочной и образовательной и не предлагает индивидуальных рекомендаций по лечению.

History

Гипотеза Джуды Фолкмана 1971 года о том, что рост опухоли зависит от ангиогенеза, переосмыслила сосудистую сеть как мишень и стимулировала десятилетия исследований про- и антиангиогенных факторов. Последующие работы охарактеризовали аномальную структуру опухолевых сосудов и расширили внимание с одной только сосудистой сети на все микроокружение, признав рекрутированные стромальные и иммунные клетки активными участниками прогрессирования опухоли.

Debates

Всегда ли строма способствует развитию опухоли?

Хотя большая часть микроокружения поддерживает рост опухоли, некоторые стромальные сигналы ограничивают злокачественное поведение, поэтому чистый эффект микроокружения зависит от контекста, а не является равномерно проопухолевым.

Key figures

• Judah Folkman
• Rakesh Jain
• Peter Carmeliet
• Douglas Hanahan
• Lisa Coussens
• Robert Kerbel

Seminal works

• folkman-1971
• carmeliet-jain-2000
• hanahan-coussens-2012

Frequently asked questions

Почему опухолям необходимо образовывать новые кровеносные сосуды?

Превышая небольшой размер, опухоль перерастает предел диффузии кислорода и питательных веществ, поэтому она должна индуцировать ангиогенез для формирования кровоснабжения, которое поддерживает дальнейший рост.

Что такое микроокружение опухоли?

Это экосистема, окружающая раковые клетки, включающая рекрутированные фибробласты, иммунные и эндотелиальные клетки, кровеносные сосуды и внеклеточный матрикс, которые все взаимодействуют с опухолью и влияют на ее поведение.