Канцерогенез и многостадийное развитие

Канцерогенез — это процесс, при котором нормальные клетки трансформируются в раковые клетки посредством поэтапного накопления генетических и эпигенетических изменений. Вместо единичного события рак обычно развивается в течение многих лет, поскольку последовательные изменения приводят популяцию клеток через стадии инициации, промоции и прогрессии к инвазивной злокачественности.

Definition

Канцерогенез и многостадийное развитие — это процесс, при котором нормальная клетка становится злокачественной посредством последовательного приобретения наследуемых изменений, проходя через узнаваемые стадии — инициацию, промоцию и прогрессию — под селективным давлением клональной эволюции.

Scope

Статья охватывает многоступенчатый характер развития рака, классическую последовательность инициация-промоция-прогрессия, генетическую модель, проиллюстрированную колоректальным канцерогенезом, клональную эволюцию как движущую силу прогрессии, а также основные внешние причины канцерогенеза. Эти аспекты рассматриваются как механизмы заболевания, а не как руководство по клиническому скринингу или профилактике.

Core questions

• Почему рак развивается в несколько этапов, а не сразу?
• В чем разница между инициацией, промоцией и прогрессией?
• Как клональная эволюция формирует развитие опухоли со временем?
• Какие внешние и внутренние факторы инициируют и способствуют канцерогенезу?

Key concepts

• Инициация, промоция и прогрессия
• Химические, физические и биологические канцерогены
• Клональная эволюция и отбор
• Генетические и эпигенетические изменения
• Полевая канцеризация
• Предзлокачественные и предшествующие поражения
• Онкогенные вирусы
• Латентный период развития рака

Key theories

Многоступенчатая генетическая модель канцерогенеза

Модель, разработанная на основе колоректального рака, согласно которой канцерогенез протекает через упорядоченное накопление изменений в специфических онкогенах и генах-супрессорах опухолей, при этом общий объем изменений имеет большее значение, чем их строгая последовательность.

Клональная эволюция опухолей

Предположение, что опухоли возникают из одной клетки и прогрессируют через последовательные циклы мутаций и естественного отбора, порождая генетически разнообразные субклоны, из которых отбираются более агрессивные варианты.

Mechanisms

Канцерогенез начинается с инициации — необратимого генетического изменения в клетке-мишени, за которым следует промоция, при которой инициированная клетка клонально экспансирует под воздействием пролиферативных стимулов, и прогрессия, при которой дальнейшие изменения придают ей все более злокачественные и инвазивные свойства. Колоректальная модель иллюстрирует, как упорядоченное накопление изменений в определенных генах сопровождается гистологическим прогрессированием от нормальной слизистой оболочки через аденому к карциноме. На протяжении всего процесса клональная эволюция отбирает субклоны с преимуществами в росте, что приводит к генетической гетерогенности. Внешние причины — химические канцерогены, радиация и онкогенные вирусы — вызывают или ускоряют инициирующие и промотирующие события.

Clinical relevance

Многостадийный взгляд объясняет, почему рак часто имеет длительный латентный период, почему существуют предраковые поражения и почему молекулярные изменения могут предшествовать явному заболеванию — концепции, которые определяют, как патологи и онкологи интерпретируют предшествующие поражения и эволюцию опухоли. Эта статья является справочной и образовательной и не содержит индивидуальных рекомендаций по скринингу, профилактике или лечению.

Epidemiology

Многие виды рака демонстрируют длительный латентный период между воздействием канцерогена и клиническим заболеванием, что согласуется с необходимостью накопления множественных изменений; значительная часть случаев рака во всем мире связана с инфекционными агентами, особенно онкогенными вирусами, которые действуют как инициаторы или промоторы.

History

Экспериментальные исследования химического канцерогенеза в середине XX века установили последовательность инициация-промоция-прогрессия. Синтез клональной эволюции Ноуэлла 1976 года представил прогрессию опухоли как соматический естественный отбор, а колоректальная модель 1990 года дала конкретное генетическое объяснение многоступенчатого канцерогенеза. Современное секвенирование с тех пор уточнило эти идеи в подробные реконструкции клональной эволюции.

Debates

Насколько упорядочено накопление изменений во время прогрессии?

Исходная колоректальная модель подчеркивала предпочтительную последовательность изменений, но более поздние работы указывают на то, что общее накопление изменений и разветвленная, а не строго линейная клональная эволюция могут иметь большее значение, чем фиксированный порядок.

Key figures

• Eric Fearon
• Bert Vogelstein
• Peter Nowell
• Mel Greaves

Seminal works

• nowell-1976
• fearon-vogelstein-1990
• greaves-maley-2012

Frequently asked questions

Почему развитие рака занимает много лет?

Поскольку злокачественность обычно требует поэтапного накопления нескольких генетических и эпигенетических изменений и клональной экспансии, которую они обеспечивают, часто существует длительный латентный период между инициирующим событием и клинически обнаруживаемым раком.

В чем разница между инициацией и промоцией?

Инициация — это необратимое генетическое изменение в клетке-мишени, тогда как промоция — это последующая, часто обратимая, клональная экспансия этой инициированной клетки, вызванная пролиферативными стимулами.