Драйверные мутации рака и мутационные горячие точки

Драйверные мутации рака — это соматические изменения, которые дают клетке селективное преимущество в росте и тем самым способствуют развитию и прогрессированию рака, в отличие от гораздо более многочисленных пассажирских мутаций, которые накапливаются, не способствуя росту опухоли. Многие драйверные мутации повторяются в определенных позициях внутри конкретных генов — мутационных горячих точках — потому что только определенные изменения активируют онкоген или инактивируют опухолевый супрессор таким образом, который благоприятствует отбору.

Definition

Драйверная мутация — это соматическое изменение, которое придает клетке, несущей его, селективное преимущество в росте и способствует канцерогенезу; мутационная горячая точка — это геномная позиция или небольшой регион, где активирующие или инактивирующие мутации повторяются в разных опухолях с частотой, превышающей ожидаемую случайным образом.

Scope

Эта статья охватывает концепцию драйверных и пассажирских мутаций, различие между изменениями в онкогенах и опухолевых супрессорах, причины повторяемости определенных кодонов в качестве горячих точек, а также связь клональной структуры с драйверными событиями. Это концептуальный и методологический справочник в области молекулярного профилирования опухолей, который не затрагивает вопросы лечения какой-либо опухоли или пациента.

Core questions

• Что отличает драйверную мутацию от пассажирской мутации?
• Почему определенные кодоны повторяются как мутационные горячие точки во многих опухолях?
• Чем активирующие мутации онкогенов отличаются от инактивирующих мутаций опухолевых супрессоров?
• Как клональный статус драйверной мутации — основополагающий или субклональный — связан с эволюцией опухоли?

Key concepts

• Драйверная против пассажирской мутации
• Активация онкогена
• Инактивация опухолевого супрессора
• Мутационная горячая точка
• Приобретение функции против потери функции
• Клональные и субклональные драйверные мутации
• Селективное преимущество в росте
• Повторяемость в различных типах опухолей

Mechanisms

Опухоли накапливают множество соматических мутаций, но только те, которые увеличивают приспособленность, подвергаются положительному отбору и клональной экспансии; эти драйверные мутации делятся на два широких класса. Активирующие мутации в онкогенах, такие как те, что затрагивают гены RAS, часто кластеризуются в определенных кодонах, потому что только конкретные замены аминокислот фиксируют белок в сигнально-активном состоянии — это основа горячих точек в онкогенах. Инактивирующие мутации в генах-супрессорах опухолей, напротив, рассеяны по всему гену, потому что многие различные изменения могут привести к потере функции. Повторяемость позиции в независимых опухолях сама по себе является статистическим сигналом того, что изменение является драйверным. Клональная архитектура опухоли отражает порядок возникновения драйверных мутаций: основополагающие (стволовые) драйверные мутации присутствуют во всех опухолевых клетках, тогда как более поздние субклональные драйверные мутации ограничены субпопуляциями, что формирует эволюцию и гетерогенность опухоли.

Clinical relevance

Определение того, какие изменения в профилированной опухоли, вероятно, являются драйверными, и распознавание повторяющихся горячих точек, имеет центральное значение для интерпретации молекулярных результатов и для обоснования прецизионной онкологии. Эта статья объясняет основную биологию и доказательства, лежащие в ее основе; она характеризует концепции и результаты и не является основанием для принятия диагностических или лечебных решений для какого-либо отдельного человека.

Epidemiology

Полногеномное секвенирование многих типов рака показало, что типичная солидная опухоль взрослого человека содержит лишь несколько драйверных мутаций среди гораздо большего набора пассажирских, и что драйверные мутации концентрируются в относительно небольшом числе генов и повторяющихся горячих точек, которые многократно появляются при различных видах рака, часто с характерными частотами.

History

Различие между драйверными и пассажирскими мутациями кристаллизовалось по мере массового секвенирования геномов рака, и стало ясно, что большинство соматических мутаций биологически инертны. Десятилетия работы над отдельными онкогенами, примером которых являются гены RAS, уже показали, что активирующие мутации кластеризуются в определенных кодонах, в то время как крупномасштабные исследования обобщили принцип повторяемости для идентификации драйверных генов при различных видах рака. Более поздние мультирегиональные и эволюционные анализы добавили измерение клонального времени, различая основополагающие и субклональные драйверные мутации.

Debates

Как следует отличать драйверные мутации от пассажирских?

Драйверные мутации выводятся из повторяемости, функционального воздействия и сигналов отбора, но ни один критерий не является окончательным, и редкие или контекстно-зависимые драйверные мутации могут быть пропущены, в то время как часто мутирующие пассажирские мутации могут быть неправильно классифицированы, что делает идентификацию драйверных мутаций активным методологическим вопросом.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Mariano Barbacid
• Charles Swanton

Seminal works

• vogelstein-2013
• malumbres-2003
• mcgranahan-2017

Frequently asked questions

Почему онкогены имеют мутационные горячие точки, а опухолевые супрессоры обычно нет?

Онкогены активируются специфическими изменениями, которые фиксируют белок в сигнально-активном состоянии, поэтому мутации повторяются в нескольких кодонах, тогда как опухолевые супрессоры инактивируются многими различными изменениями с потерей функции, рассеянными по всему гену, что приводит к более дисперсному паттерну.

Каждая ли мутация при раке способствует развитию заболевания?

Нет. Большинство соматических мутаций в опухоли являются пассажирскими, которые накапливаются, не способствуя росту; лишь небольшое число драйверных мутаций придают селективное преимущество, которое способствует канцерогенезу.