Канцерогенез и неопластическая трансформация

Канцерогенез — это многоступенчатый процесс, в ходе которого нормальная клетка превращается в раковую посредством накопления наследуемых генетических и эпигенетических изменений. Неопластическая трансформация относится к клеточным изменениям — в контроле роста, выживаемости и дифференцировке — которые отмечают это превращение. Поскольку ни одна мутация не является достаточной, канцерогенез понимается как поэтапное прогрессирование, при котором последовательные изменения отбираются с течением времени.

Definition

Канцерогенез (неопластическая трансформация) — это многоступенчатое накопление наследуемых генетических и эпигенетических изменений, которые нарушают регуляцию роста, выживаемости и дифференцировки клетки, постепенно превращая нормальную клетку в злокачественную.

Scope

Эта тема охватывает модель канцерогенеза, включающую инициацию, промоцию и прогрессию; классы агентов и процессов, вызывающих генетические повреждения; роли активированных онкогенов, инактивированных опухолевых супрессорных генов и нестабильности генома; а также концепцию поэтапной эволюции опухоли. Это механистическая, справочно-образовательная тема, которая не содержит рекомендаций по скринингу или лечению.

Core questions

• Почему для развития рака требуется несколько последовательных изменений, а не одна мутация?
• Чем отличаются инициирующие и промотирующие события в процессе трансформации?
• Какие классы агентов и внутренние процессы вызывают генетические повреждения, инициирующие рак?
• Как активация онкогенов и потеря супрессоров опухолей взаимодействуют во время трансформации?

Key concepts

• Инициация, промоция и прогрессия
• Канцерогены (химические, физические, биологические)
• Драйверные и пассажирские мутации
• Активация онкогенов
• Инактивация опухолевых супрессоров
• Нестабильность генома
• Полевой эффект и предраковые поражения

Key theories

Многоступенчатая генетическая модель канцерогенеза

Основываясь на исследованиях колоректальных опухолей, модель предполагает, что рак развивается посредством упорядоченного накопления мутаций в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, при этом общее бремя изменений — в большей степени, чем их строгая последовательность — определяет злокачественное поведение.

Клональная эволюция

Трансформация — это не единичное событие, а эволюционный процесс, в котором клон приобретает вариации и подвергается отбору, так что со временем появляются все более агрессивные субпопуляции.

Mechanisms

Канцерогенез начинается с инициации — наследуемого генетического изменения, вызванного воздействием канцерогена или эндогенными процессами, такими как ошибки репликации и окислительное повреждение. Затем промоция расширяет инициированный клон посредством устойчивых пролиферативных стимулов, а прогрессия добавляет дальнейшие изменения, которые придают инвазивную и метастатическую способность. На молекулярном уровне изменения с приобретением функции активируют онкогены, в то время как изменения с потерей функции инактивируют гены-супрессоры опухолей; дефекты в репарации ДНК и сегрегации хромосом ускоряют этот процесс, повышая частоту мутаций. Совместные изменения в совокупности придают приобретенные способности, которые определяют трансформированное, злокачественное состояние.

Clinical relevance

Многоступенчатый характер канцерогенеза объясняет, почему заболеваемость раком возрастает с возрастом и воздействием, почему существуют предраковые поражения и почему молекулярные изменения могут отмечать трансформацию. Как справочная тема, она информирует о том, как патологи интерпретируют дисплазию и молекулярные данные; она описывает механизмы и не является основой для индивидуального консультирования по риску или терапии.

Epidemiology

Длительный латентный период и характер кумулятивного воздействия канцерогенеза отражаются в возрастном росте многих видов рака и в связи специфических опухолей с идентифицируемыми канцерогенными воздействиями. Различия в воздействии и в наследуемых дефектах поддержания генома определяют, у кого и когда развивается рак.

History

Идея о том, что рак возникает поэтапно, появилась из ранних экспериментальных моделей, различающих инициацию и промоцию, и была обоснована на молекулярном уровне анализом развития колоректальных опухолей, проведенным Фогельштейном и его коллегами в 1988 году, который сопоставил накапливающуюся последовательность генетических изменений с гистологической прогрессией. Эта работа, наряду с концепцией клональной эволюции Ноуэлла, заложила основу современного многоступенчатого, основанного на генетике понимания трансформации.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Peter Nowell
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-1988
• nowell-1976
• vogelstein-2004

Frequently asked questions

Почему для возникновения рака обычно требуется более одной мутации?

Нормальные клетки имеют множественные, перекрывающиеся механизмы контроля роста и выживания; одно изменение, как правило, буферизуется другими. Рак обычно требует совместных изменений, которые вместе активируют пути, способствующие росту, и отключают защитные механизмы против неконтролируемой пролиферации.

В чем разница между инициатором и промотором в канцерогенезе?

Инициатор вызывает наследуемое генетическое изменение в клетке, в то время как промотор обеспечивает пролиферативный стимул, который расширяет инициированный клон, не вызывая при этом самого первоначального генетического изменения. Затем прогрессия добавляет дальнейшие изменения, придающие злокачественность.