Молекулярное профилирование и стратификация опухолей
Молекулярное профилирование и стратификация опухолей — это раздел молекулярной патологии, который характеризует рак по его генетическим и молекулярным изменениям и использует эту информацию для классификации опухолей на биологически и клинически значимые подгруппы. Вместо того чтобы полагаться только на ткань происхождения и морфологию, он считывает геном, транскриптом и другие молекулярные слои опухоли, чтобы определить, что является движущей силой её развития и чем она отличается от других видов рака, которые выглядят схожими под микроскопом.
Definition
Молекулярное профилирование опухолей — это систематическое выявление соматических изменений — мутаций, изменений числа копий, структурных перестроек и других молекулярных особенностей — в опухолевой ткани или циркулирующем опухолевом материале; молекулярная стратификация — это использование этих профилей для отнесения опухолей к подгруппам с общей биологией, прогнозом или предсказуемым ответом.
Scope
Эта область знакомит читателя с молекулярной характеристикой опухолей: геномным профилированием и мультигенными панелями, драйверными мутациями и горячими точками, которые инициируют и поддерживают рак, слитыми генами, возникающими в результате хромосомных перестроек, предиктивными биомаркерами, указывающими на терапевтические мишени, и общегеномными сигнатурами, такими как мутационная нагрузка опухоли и микросателлитная нестабильность. Это справочный обзор концепций и доказательств в молекулярной онкологической патологии, а не протокол для тестирования или лечения какого-либо конкретного пациента.
Sub-topics
Core questions
- Какие соматические изменения определяют данную опухоль и какие из них, вероятно, стимулируют её рост?
- Как гистологически схожие опухоли можно разделить на отдельные молекулярные подгруппы?
- Какие молекулярные особенности предсказывают ответ или резистентность к конкретной терапии?
- Как интерпретируются и сообщаются варианты последовательности, чтобы результаты были воспроизводимы в разных лабораториях?
Key concepts
- Соматические против герминальных изменений
- Драйверные против пассажирских мутаций
- Мультигенные панели секвенирования
- Комплексное геномное профилирование
- Онкогенные сигнальные пути
- Предиктивные против прогностических биомаркеров
- Интерпретация вариантов и многоуровневая отчётность
- Молекулярное субтипирование и стратификация
Mechanisms
Раковые клетки накапливают соматические изменения по всему геному, и только часть из них — драйверные — обеспечивают селективное преимущество в росте, которое определяет опухоль. Технологии профилирования, особенно массовое параллельное (секвенирование нового поколения), обнаруживают точечные мутации, инсерции и делеции, изменения числа копий и структурные перестройки во многих генах одновременно, и всё чаще по всему экзому или геному. Анализ больших когорт, таких как The Cancer Genome Atlas, показал, что эти изменения сходятся на ограниченном наборе онкогенных сигнальных путей, что обеспечивает концептуальную основу для группировки различных опухолей по общей биологии, а не только по месту происхождения. Выявленные варианты затем интерпретируются на основе тщательно отобранных данных и сообщаются по уровням, отражающим их клиническую и биологическую значимость.
Clinical relevance
Молекулярное профилирование лежит в основе современной практики описания рака в молекулярных терминах и является основой значительной части прецизионной онкологии, где подгруппы, определяемые специфическими изменениями, изучаются в связи с таргетной терапией. Как справочная область, она объясняет, как генерируются, валидируются и классифицируются молекулярные данные об опухолях; она характеризует биологию и структуру доказательств и сама по себе не является источником диагностических или лечебных рекомендаций для отдельных лиц.
Epidemiology
Комплексное секвенирование больших серий опухолей позволило картировать распространённость драйверных изменений при различных типах рака, показывая, что большинство солидных опухолей у взрослых несут небольшое количество драйверных событий на фоне большего числа пассажирских мутаций, и что одни и те же пути повторяются при многих типах опухолей с различной частотой. Эти когортные анализы дают картину на популяционном уровне, на основе которой интерпретируется профиль индивидуальной опухоли.
History
Характеристика опухолей перешла от морфологии и иммуногистохимии к молекулярному определению в конце XX и начале XXI веков, поскольку идентификация отдельных онкогенов и генов-супрессоров опухолей уступила место полногеномным исследованиям. Появление массового параллельного секвенирования сделало возможным профилирование многих генов одновременно в рутинных образцах, а крупные консорциумные усилия каталогизировали повторяющиеся изменения и пути развития рака у человека. Впоследствии профессиональные организации выпустили стандарты для интерпретации и отчётности по соматическим вариантам, закрепив молекулярное профилирование как определённую область диагностической патологии.
Key figures
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Victor Velculescu
Related topics
Seminal works
- vogelstein-2013
- sanchezvega-2018
- frampton-2013
Frequently asked questions
- Чем молекулярная стратификация отличается от традиционной классификации опухолей?
- Традиционная классификация группирует опухоли в основном по ткани происхождения и микроскопическому виду, тогда как молекулярная стратификация группирует их по генетическим и молекулярным изменениям, которые они несут, так что опухоли, выглядящие одинаково под микроскопом, могут попадать в разные молекулярные подгруппы, а опухоли из разных органов могут иметь общие черты.
- В чём разница между драйверной и пассажирской мутацией?
- Драйверная мутация обеспечивает селективное преимущество в росте и способствует развитию рака, в то время как пассажирская мутация приобретается в процессе, но сама по себе не способствует росту опухоли; различение этих двух типов является центральной целью молекулярного профилирования.