Молекулярные основы рака

Молекулярные основы рака представляют собой совокупность генетических и эпигенетических изменений, которые определяют неопластическое поведение. Рак возникает в результате изменений в двух основных классах генов — онкогенах, активация которых способствует росту, и генах-супрессорах опухолей, потеря которых снимает ограничения на рост, — а также изменений в генах, поддерживающих целостность генома. Эти изменения нарушают регуляцию конечного числа сигнальных путей, которые управляют пролиферацией, выживанием и дифференцировкой клеток.

Definition

Молекулярные основы рака включают наследуемые генетические и эпигенетические изменения — главным образом активацию онкогенов, инактивацию генов-супрессоров опухолей и нарушение работы генов поддержания целостности генома, — которые нарушают регуляцию сигнальных путей, контролирующих рост, выживание и дифференцировку клеток.

Scope

Эта тема охватывает протоонкогены и их активацию в онкогены, гены-супрессоры опухолей и условия их инактивации, гены поддержания целостности генома (caretaker genes), а также основные сигнальные пути, через которые действуют эти изменения. Она также рассматривает ландшафты генома рака и различие между драйверными и пассажирскими мутациями. Это механистическая, справочно-образовательная тема, которая не предоставляет рекомендаций по лечению.

Core questions

• Как протоонкогены становятся онкогенами, способствующими развитию рака?
• Почему потеря функции супрессора опухоли обычно требует инактивации обоих аллелей?
• Как гены-хранители (поддерживающие целостность генома) способствуют развитию рака при дефектах?
• Как разнообразные мутации сходятся на ограниченном наборе сигнальных путей?

Key concepts

• Протоонкогены и онкогены
• Гены-супрессоры опухолей и модель двух ударов
• Гены-хранители (caretaker genes) и гены-привратники (gatekeeper genes)
• Драйверные и пассажирские мутации
• Сигнальные пути (рост, выживание, контроль клеточного цикла)
• Эпигенетические изменения
• Геномная нестабильность
• Ландшафты генома рака

Key theories

Парадигма онкогенов и супрессоров опухолей

Изменения, вызывающие рак, делятся на два взаимодополняющих класса: изменения усиления функции, которые активируют онкогены (действующие доминантно), и изменения потери функции, которые инактивируют гены-супрессоры опухолей (обычно требующие потери обоих аллелей), причем оба сходятся для нарушения контроля роста.

Драйверные и пассажирские мутации

Полногеномные исследования рака различают относительно небольшое число драйверных мутаций, которые дают селективное преимущество в росте, от множества пассажирских мутаций, которые накапливаются без стимуляции опухолеобразования, уточняя представление о том, какие изменения вызывают рак.

Mechanisms

Изменения, вызывающие рак, действуют посредством небольшого числа механизмов. Протоонкогены превращаются в онкогены путем точечной мутации, амплификации или транслокации, производя сигналы усиления функции, которые поддерживают пролиферацию; поскольку одного активированного аллеля достаточно, онкогены действуют доминантно. Гены-супрессоры опухолей ограничивают рост или способствуют гибели клеток, и их инактивация обычно требует потери обоих аллелей (модель двух ударов), устраняя ключевые контрольные точки. Гены-хранители (caretaker genes) поддерживают целостность генома, и их потеря повышает частоту мутаций, ускоряя приобретение дальнейших драйверных мутаций. Полногеномное секвенирование показывает, что многочисленные мутации в опухоли включают ограниченный набор драйверных мутаций, которые сходятся на конечном числе сигнальных путей, контролирующих пролиферацию, выживание и дифференцировку, наряду с эпигенетическими изменениями, которые аналогичным образом нарушают регуляцию экспрессии генов.

Clinical relevance

Молекулярная характеристика онкогенов, супрессоров опухолей и изменений сигнальных путей лежит в основе молекулярной диагностики, классификации и концептуальной базы для подходов, основанных на биомаркерах и таргетной терапии. В качестве справочной темы она объясняет генетическую логику рака; она описывает механизмы и не является основой для индивидуального тестирования или принятия решений о терапии, которые зависят от валидированных клинических протоколов.

Epidemiology

Число и идентичность драйверных изменений значительно варьируются в зависимости от типа опухоли, от раковых заболеваний с небольшим количеством драйверных мутаций до сильно мутировавших геномов. Это молекулярное разнообразие, выявленное крупномасштабными геномными исследованиями, параллельно клинической и гистологической гетерогенности рака.

History

Открытие клеточных протоонкогенов и, параллельно, признание генов-супрессоров опухолей посредством анализа двух ударов Кнудсона заложили генетическую основу рака в 1970-х и 1980-х годах. Синтез онкогенов и их путей Фогельштейном и Кинцлером, а позднее исследования ландшафтов генома рака, ставшие возможными благодаря высокопроизводительному секвенированию, позволили отличить драйверные мутации от пассажирских и показали, что разнообразные мутации сходятся на ограниченном наборе регуляторных путей.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

В чем разница между онкогеном и геном-супрессором опухоли?

Онкоген — это активированный ген с усиленной функцией, продукт которого способствует злокачественному росту; обычно достаточно одного измененного аллеля (доминантный). Ген-супрессор опухоли в норме ограничивает рост, и рак возникает, когда его функция утрачивается, что обычно требует инактивации обоих аллелей.

Что такое драйверные и пассажирские мутации?

Драйверные мутации дают селективное преимущество в росте и причинно способствуют развитию рака, тогда как пассажирские мутации являются случайными изменениями, которые накапливаются в опухоли, не стимулируя ее развитие. Различение их является центральной целью анализа генома рака.