Онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста

Онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста представляют собой два взаимодополняющих класса генов, дисрегуляция которых приводит к развитию рака. Онкогены — это измененные, гиперактивные версии нормальных протоонкогенов, способствующие росту и выживанию клеток, в то время как гены-супрессоры опухолевого роста в норме сдерживают пролиферацию или запускают клеточную гибель и способствуют развитию рака при их потере или инактивации. Вместе они отражают центральную генетическую логику злокачественной трансформации.

Definition

Онкоген — это ген, продукт которого при аномальной активации или сверхэкспрессии способствует развитию рака; ген-супрессор опухолевого роста — это ген, нормальный продукт которого сдерживает развитие опухоли, и потеря или инактивация которого способствует развитию рака.

Scope

Данная тема охватывает определения и различия между онкогенами и супрессорами опухолевого роста, доминантный характер усиления функции (gain-of-function) в сравнении с рецессивным характером потери функции (loss-of-function) их изменений, модель двух ударов для инактивации супрессоров опухолевого роста, а также репрезентативные примеры, такие как онкогены семейства RAS и киназы, а также супрессоры опухолевого роста TP53 и RB1. Она рассматривает эти гены как концепции молекулярной патологии, а не как основу для принятия индивидуальных решений о тестировании.

Core questions

• Как нормальный протоонкоген становится онкогеном, вызывающим рак?
• Почему изменения онкогенов обычно доминантны, в то время как потери супрессоров опухолевого роста обычно рецессивны на клеточном уровне?
• Что объясняет гипотеза двух ударов относительно инактивации супрессоров опухолевого роста?
• Как эти классы генов соотносятся с отличительными признаками рака?

Key concepts

• Активация протоонкогенов
• Усиление функции (gain-of-function) против потери функции (loss-of-function)
• Доминантный онкоген, рецессивный супрессор опухолевого роста
• Гипотеза двух ударов и потеря гетерозиготности
• Гены-«привратники» (gatekeeper) и гены-«хранители» (caretaker)
• Киназы сигнальной трансдукции как мишени онкогенов

Key theories

Гипотеза двух ударов

Анализ ретинобластомы, проведенный Кнудсоном, предположил, что для инактивации обоих аллелей гена-супрессора опухолевого роста необходимы два мутационных события; унаследованный первый удар объясняет более раннее, двустороннее заболевание, наблюдаемое в семейных случаях, и эта модель стала основой для концепции рецессивных генов-супрессоров опухолевого роста.

Функциональная конвергенция драйверных генов

Изменения, вызывающие рак в онкогенах и супрессорах опухолевого роста, интерпретируются как обеспечивающие селективное преимущество в росте путем реализации основных функциональных признаков рака; секвенирование отличает эти драйверные мутации от случайных пассажирских мутаций.

Mechanisms

Протоонкогены могут быть преобразованы в онкогены путем точечной мутации, амплификации гена, хромосомной транслокации или инсерционных событий, которые увеличивают или конститутивно активируют генный продукт; поскольку одного измененного аллеля достаточно для стимуляции пролиферации, такие изменения действуют доминантно в клетке. Многие продукты онкогенов являются компонентами сигнальных путей роста, включая протеинкиназы, которые передают пролиферативные сигналы. Гены-супрессоры опухолевого роста, напротив, в норме тормозят клеточный цикл или способствуют апоптозу, и, как правило, обе копии должны быть инактивированы — путем мутации, делеции или эпигенетического сайленсинга — для потери их сдерживающей функции, что формализовано в модели двух ударов. Чистый эффект накопления активации онкогенов и потери супрессоров опухолевого роста заключается в приобретении функциональных возможностей, определяющих рак.

Clinical relevance

Онкогены и супрессоры опухолевого роста лежат в основе молекулярной классификации многих опухолей и обоснования применения молекулярно-таргетных препаратов и предиктивных биомаркеров в онкологической патологии. Данная статья объясняет базовую биологию для справки и образования; она не дает указаний по тестированию или лечению для какого-либо конкретного человека.

History

Идентификация клеточных протоонкогенов из ретровирусных онкогенов в 1970-х и 1980-х годах и статистическая работа Кнудсона 1971 года по ретинобластоме установили два взаимодополняющих класса генов. Последующие молекулярные и геномные исследования картировали пути, которые они контролируют, и, посредством крупномасштабного секвенирования, поместили их в ландшафт драйверных и пассажирских изменений при различных видах рака.

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

В чем разница между онкогеном и протоонкогеном?

Протоонкоген — это нормальный клеточный ген, который способствует регулируемому росту; он становится онкогеном, когда мутация или другое изменение делает его аномально или конститутивно активным в стимуляции пролиферации.

Почему обычно необходимо потерять обе копии гена-супрессора опухолевого роста?

Супрессоры опухолевого роста в норме сдерживают развитие рака, поэтому одной работающей копии часто достаточно для поддержания этой функции; гипотеза двух ударов утверждает, что оба аллеля должны быть инактивированы до того, как сдерживающая функция будет утрачена.