Наследственные онкологические синдромы: молекулярные основы

Наследственные онкологические синдромы — это врожденные состояния, при которых герминальная мутация, присутствующая с рождения в каждой клетке, существенно повышает риск развития одного или нескольких видов рака. Их молекулярная основа обычно заключается в унаследованной инактивации опухолевого супрессора или гена репарации ДНК, что обеспечивает первое из двух «попаданий», необходимых для развития опухоли, и объясняет более раннее начало, часто множественных, видов рака, наблюдаемых в пораженных семьях.

Definition

Наследственный онкологический синдром — это наследственное заболевание, обычно вызванное герминальной мутацией в гене-супрессоре опухоли или гене репарации ДНК, которое заметно увеличивает пожизненный риск развития специфических видов рака у человека.

Scope

Эта тема охватывает молекулярную логику наследственной предрасположенности к раку: герминальные изменения генов-супрессоров опухолей и генов-хранителей генома, модель двух «ударов», примененную к семейным случаям, и репрезентативные синдромы, такие как синдром Ли-Фраумени (TP53), наследственный рак молочной железы и яичников (BRCA1/BRCA2) и синдром Линча (гены репарации неспаренных оснований). Она представлена как справочник по молекулярной патологии, а не как руководство по оценке личного риска, тестированию или лечению.

Core questions

• Как унаследованная герминальная мутация предрасполагает к раку?
• Как гипотеза двух «ударов» объясняет более ранние и билатеральные виды рака в семейных случаях?
• Какие классы генов чаще всего лежат в основе наследственных онкологических синдромов?
• Как рак, обусловленный герминальными мутациями, связан со своими спорадическими аналогами?

Key concepts

• Герминальная против соматической мутации
• Унаследованный первый «удар» и потеря гетерозиготности
• Предрасположенность, связанная с генами-супрессорами опухолей и генами-хранителями генома
• Синдром Ли-Фраумени (TP53)
• Наследственный рак молочной железы и яичников (BRCA1/BRCA2)
• Синдром Линча и дефицит репарации неспаренных оснований

Key theories

Унаследованный первый «удар» (герминальная модель двух «ударов»)

При наследственных онкологических синдромах пораженный индивидуум наследует один уже инактивированный аллель гена-супрессора опухоли, поэтому для потери функции в клетке требуется лишь один дополнительный соматический «удар»; это объясняет более раннее начало и частую множественность опухолей по сравнению со спорадическими случаями, как это было впервые выведено из ретинобластомы.

Дефектное поддержание генома как предрасположенность

Некоторые синдромы возникают из-за унаследованных дефектов репарации ДНК или гомологичной рекомбинации — как при дефиците репарации неспаренных оснований при синдроме Линча и дефектах репарации, связанных с BRCA, — так что нестабильность генома, а не прямой сигнал роста, является причиной повышенного риска рака.

Mechanisms

Большинство наследственных онкологических синдромов наследуются по аутосомно-доминантному типу на уровне риска, поскольку пораженные индивидуумы несут один дефектный аллель гена-супрессора опухоли или гена репарации в каждой клетке; на клеточном уровне признак ведет себя рецессивно, требуя потери оставшегося нормального аллеля. Наследование этого первого «удара» сдвигает порог для формирования опухоли, что объясняет более молодой возраст начала заболевания и множественные первичные опухоли. Задействованные гены обычно кодируют либо «привратников», которые ограничивают пролиферацию, например TP53 при синдроме Ли-Фраумени, либо «хранителей», которые поддерживают целостность генома, например гены репарации неспаренных оснований при синдроме Линча и BRCA1/BRCA2 при гомологичной рекомбинационной репарации; их герминальная потеря связывает наследственную предрасположенность с теми же онкогенными/опухолево-супрессорными и нестабильными механизмами, которые наблюдаются при спорадическом раке.

Clinical relevance

Наследственные онкологические синдромы занимают центральное место в молекулярной и генетической патологии, поскольку они связывают герминальную генетику с биологией опухолей и с молекулярными особенностями, используемыми в классификации опухолей. Данная статья описывает основные молекулярные механизмы исключительно в образовательных целях; она не является основанием для индивидуальной оценки риска, принятия решений о генетическом тестировании или лечении.

History

Анализ ретинобластомы Кнудсоном в 1971 году предоставил концептуальную модель наследственной предрасположенности к раку, а молекулярное клонирование в 1990-х годах идентифицировало гены, стоящие за основными синдромами, включая герминальный TP53 при синдроме Ли-Фраумени и BRCA1 при наследственном раке молочной железы и яичников, наряду с характеристикой дефектов репарации неспаренных оснований при синдроме Линча. Эти открытия объединили наследственный и спорадический рак в рамках общей молекулярной структуры.

Key figures

• Alfred Knudson
• Henry Lynch
• Mary-Claire King
• Frederick Li
• Joseph Fraumeni

Seminal works

• knudson-1971
• malkin-1990
• miki-1994
• lynch-delachapelle-2003

Frequently asked questions

Почему наследственные виды рака часто появляются в более молодом возрасте?

Поскольку пораженный человек наследует одну уже инактивированную копию соответствующего гена в каждой клетке, для потери функции клеткой требуется лишь одно дополнительное изменение, поэтому опухоли могут возникать раньше и в нескольких местах по сравнению со спорадическим раком.

Вызваны ли наследственные онкологические синдромы онкогенами?

Большинство из них вызваны унаследованной инактивацией генов-супрессоров опухолей или генов репарации ДНК, а не активацией онкогенов, поэтому для развития рака должны быть потеряны обе копии гена.