Молекулярные основы патогенеза заболеваний
Молекулярные основы патогенеза заболеваний — это изучение того, как изменения на уровне генов, белков и сигнальных путей приводят к структурным и функциональным аномалиям, определяющим заболевание. Эта область связывает молекулярное поражение (мутацию, эпигенетическое изменение, аберрантный белок) с клеточным и тканевым фенотипом, наблюдаемым патологами и клиницистами, и обеспечивает концептуальную основу для молекулярной патологии.
Definition
Молекулярный патогенез — это цепь молекулярных событий, от причинного генетического или эпигенетического изменения, через нарушенную функцию белка и передачу сигналов, до клеточной дисфункции и изменения тканей, которые составляют заболевание.
Scope
Эта область знакомит читателя с основными молекулярными темами, которые повторяются при различных заболеваниях человека: гены, усиление или потеря функции которых приводит к развитию рака; системы поддержания целостности генома, отказ которых вызывает генетическую нестабильность; регуляторные и эпигенетические механизмы, контролирующие экспрессию генов; а также наследственные моногенные синдромы и синдромы предрасположенности к раку, которые с особой ясностью выявляют патогенные механизмы. Это обзорная информация; подробное рассмотрение содержится в соответствующих разделах.
Sub-topics
Core questions
- Как молекулярное поражение в гене или белке трансформируется в фенотип заболевания?
- Какие классы молекулярных изменений (активация онкогенов, потеря супрессоров опухолей, геномная нестабильность, эпигенетическая дисрегуляция) повторяются при различных заболеваниях?
- Чем наследственные мутации отличаются от приобретенных (соматических) по своим патогенным последствиям?
- Как понимание молекулярного механизма влияет на классификацию и открытие биомаркеров?
Key concepts
- Драйверные и пассажирские мутации
- Герминальные и соматические изменения
- Взаимосвязь генотипа и фенотипа
- Поражения с потерей функции и приобретением функции
- Дисрегуляция сигнальных путей
- Молекулярная классификация заболеваний
Key theories
- Отличительные признаки рака
- Ханахан и Вайнберг предположили, что разнообразные генотипы раковых клеток сходятся в небольшом наборе приобретенных функциональных способностей — устойчивой пролиферативной сигнализации, уклонении от супрессоров роста, устойчивости к клеточной смерти, репликативной бессмертности, ангиогенезе и инвазии/метастазировании — что обеспечивает организующую основу для молекулярного патогенеза злокачественных новообразований.
- Соматические мутации и геномные ландшафты рака
- Крупномасштабное секвенирование переосмыслило рак как заболевание генома, при котором относительно небольшое число «драйверных» изменений среди множества «пассажирских» изменений обеспечивает селективное преимущество в росте, отличая мутации, вызывающие заболевание, от случайных.
Mechanisms
Заболевание возникает, когда молекулярное изменение модифицирует количество, структуру или регуляцию генного продукта таким образом, что нарушается клеточная функция. Активирующие изменения в протоонкогенах и инактивирующие изменения в генах-супрессорах опухолей стимулируют неконтролируемую пролиферацию; отказ систем репарации ДНК и поддержания целостности генома ускоряет накопление таких изменений; эпигенетическая дисрегуляция подавляет или активирует гены без изменения последовательности; а наследственные мутации могут предрасполагать к заболеванию целые ткани. Во всех этих случаях общий принцип заключается в том, что определенное молекулярное поражение распространяется через сигнальные сети, приводя к клеточному и тканевому фенотипу, признаваемому как заболевание.
Clinical relevance
Понимание молекулярного патогенеза лежит в основе молекулярной классификации опухолей и наследственных заболеваний, рационального выбора биомаркеров и интерпретации результатов генетического тестирования в патологии и лабораторной медицине. Данная статья описывает, как молекулярные механизмы порождают фенотипы заболеваний, в образовательных и справочных целях; она не является руководством по диагностике или лечению какого-либо конкретного человека.
History
Молекулярная патология возникла, когда методы молекулярной биологии — рекомбинантная ДНК, секвенирование, а затем и высокопроизводительная геномика — были применены к давней патологической задаче объяснения болезней. Формулировка отличительных признаков рака (2000 г., обновлено в 2011 г.) и картирование геномных ландшафтов рака (2013 г.) закрепили механизм-центрированный взгляд на патогенез, который теперь охватывает как онкологию, так и наследственные заболевания.
Key figures
- Robert Weinberg
- Douglas Hanahan
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
Related topics
Seminal works
- hanahan-weinberg-2000
- hanahan-weinberg-2011
- vogelstein-2013
Frequently asked questions
- Что означает «молекулярные основы заболевания»?
- Это относится к лежащим в основе генетическим, эпигенетическим и белковым изменениям, которые вызывают клеточные и тканевые аномалии, наблюдаемые при заболевании, связывая молекулярное поражение с наблюдаемым фенотипом.
- Чем герминальная мутация отличается от соматической мутации?
- Герминальная мутация наследуется и присутствует в каждой клетке, поэтому она может предрасполагать всего индивидуума к заболеванию, тогда как соматическая мутация приобретается в определенных клетках в течение жизни и ограничена их потомками.