Генетическая нестабильность и гены репарации ДНК

Генетическая нестабильность — это повышенная склонность генома к накоплению мутаций и структурных изменений, что является характерной чертой рака и некоторых наследственных заболеваний. Гены репарации ДНК кодируют системы, которые обнаруживают и исправляют повреждения ДНК; когда эти «гены-хранители» выходят из строя, возникающая нестабильность ускоряет приобретение онкогенных и опухоль-супрессорных изменений, которые способствуют развитию заболевания.

Definition

Генетическая нестабильность — это повышенная скорость геномных изменений, возникающая главным образом из-за дефектной репарации ДНК или нарушения реакции на повреждение ДНК; гены репарации ДНК (гены-хранители) — это гены, продукты которых поддерживают целостность генома, исправляя повреждения.

Scope

Эта тема охватывает основные пути репарации ДНК, включая репарацию неспаренных оснований, эксцизионную репарацию нуклеотидов и оснований, а также репарацию двухцепочечных разрывов. Также рассматривается концепция генов-хранителей, потеря которых приводит к мутаторному фенотипу, и связь между нестабильностью генома и раком, а также наследственными синдромами дефицита репарации. Представленный материал является справочником по молекулярной патологии, а не руководством по клиническому тестированию.

Core questions

• Каковы основные пути репарации различных видов повреждений ДНК?
• Как потеря гена репарации ДНК (гена-хранителя) приводит к мутаторному фенотипу?
• Как геномная нестабильность ускоряет развитие рака?
• Как наследственные синдромы дефицита репарации иллюстрируют эти механизмы?

Key concepts

• Репарация неспаренных оснований и микросателлитная нестабильность
• Эксцизионная репарация нуклеотидов и оснований
• Репарация двухцепочечных разрывов (гомологичная рекомбинация, негомологичное соединение концов)
• Гены-хранители против генов-привратников
• Мутаторный фенотип
• Сигнализация реакции на повреждение ДНК

Key theories

Гены-хранители и мутаторный фенотип

Гены поддержания генома (гены-хранители) сами по себе не стимулируют пролиферацию, но предотвращают ее косвенно; их инактивация повышает частоту мутаций, так что изменения в онкогенах и опухоль-супрессорных генах накапливаются быстрее, создавая мутаторный фенотип, который способствует эволюции опухоли.

Реакция на повреждение ДНК как противораковый барьер

Реакция на повреждение ДНК координирует обнаружение повреждений, остановку клеточного цикла, репарацию и, при чрезмерном повреждении, апоптоз или старение; эта сеть рассматривается как барьер для канцерогенеза, компоненты которого часто нарушаются при раке, а его ослабление способствует старению.

Mechanisms

Клетки постоянно подвергаются повреждениям ДНК под воздействием эндогенных химических процессов и факторов окружающей среды, и набор консервативных путей репарирует различные типы повреждений: эксцизионная репарация оснований и нуклеотидов исправляет химически измененные или объемные повреждения оснований, репарация неспаренных оснований исправляет ошибки репликации, а гомологичная рекомбинация и негомологичное соединение концов устраняют двухцепочечные разрывы. Реакция на повреждение ДНК обнаруживает повреждения и останавливает клеточный цикл, чтобы обеспечить репарацию или, в случае неудачи, запускает гибель или старение клетки. Когда гены, кодирующие эти системы, утрачиваются — как при дефиците репарации неспаренных оснований, приводящем к микросателлитной нестабильности — геном накапливает изменения с повышенной скоростью, что является мутаторным состоянием, ускоряющим генетические изменения, лежащие в основе рака, и также наблюдается при наследственных заболеваниях, связанных с дефицитом репарации.

Clinical relevance

Статус репарации ДНК лежит в основе молекулярных фенотипов, используемых в классификации опухолей, таких как микросателлитная нестабильность, и объясняет биологию наследственных синдромов нестабильности, встречающихся в патологии и генетике. Данная статья описывает механизмы для образовательных целей и не предоставляет диагностических или лечебных рекомендаций для какого-либо отдельного лица.

History

Работы, начиная с 1970-х годов, определили химию повреждений ДНК и ферменты, которые их репарируют, при этом исследования Линдаля по нестабильности и деградации ДНК внесли фундаментальный вклад. Последующее определение генов поддержания генома как генов-хранителей, предотвращающих рак, и разработка концепции реакции на повреждение ДНК интегрировали биологию репарации в молекулярное понимание рака и старения.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• hoeijmakers-2001
• jackson-bartek-2009
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

Что такое геномная нестабильность?

Это повышенная скорость, с которой геном приобретает мутации и структурные изменения, обычно из-за нарушения работы систем, которые репарируют ДНК или поддерживают целостность хромосом.

Почему гены репарации ДНК называют генами-хранителями?

Потому что они не способствуют росту напрямую, а защищают геном от повреждений; их потеря сама по себе не вызывает рак, но ускоряет мутации в других генах, которые его вызывают.