Предиктивные биомаркеры и терапевтические мишени в онкологии

Предиктивный биомаркер — это молекулярная характеристика опухоли, которая указывает на вероятную пользу или отсутствие пользы от конкретной терапии, отличая его от прогностического биомаркера, который отражает исход независимо от лечения. Многие предиктивные биомаркеры соответствуют терапевтическим мишеням — драйверным изменениям, белковые продукты которых могут быть непосредственно ингибированы, — и их идентификация является центральной целью молекулярного профилирования опухолей.

Definition

Предиктивный биомаркер — это молекулярная или клеточная характеристика, измеряемая в опухолевом материале, которая связана с вероятностью ответа или резистентности к специфической терапии; терапевтическая мишень — это молекулярное изменение или путь, активность которого терапия призвана ингибировать, а таргетное изменение — это изменение, связанное с такой терапией достаточными доказательствами.

Scope

Данная статья охватывает определение предиктивных биомаркеров, их отличие от прогностических маркеров, концепцию таргетного или поддающегося воздействию изменения, типы анализов, используемых для измерения таких биомаркеров, и то, как оценивается доказательная база их клинической значимости. Это концептуальный и методологический справочник, который не рекомендует терапии или тестирование для какого-либо конкретного лица.

Core questions

• Что отличает предиктивный биомаркер от прогностического биомаркера?
• Что делает драйверное изменение поддающейся воздействию терапевтической мишенью?
• Какие форматы анализов используются для измерения предиктивных биомаркеров и что определяет их валидность?
• Как оценивается и сообщается сила доказательств, связывающих биомаркер с терапией?

Key concepts

• Предиктивный против прогностического биомаркера
• Таргетное изменение
• Терапевтическая мишень
• Сопутствующее тестирование биомаркеров
• Механизмы резистентности
• Онкогенная зависимость
• Уровни доказательств клинической значимости
• Аналитическая валидность анализа

Mechanisms

Предиктивные биомаркеры работают потому, что опухоль, зависящая от определённого изменённого белка или пути, избирательно уязвима к его ингибированию — принцип онкогенной зависимости. Когда активирующее изменение одновременно стимулирует рост опухоли и может быть измерено, оно служит одновременно мишенью и предиктором ответа, как, например, активирующие мутации EGFR и ингибиторы EGFR при раке лёгкого. Биомаркеры измеряются методами, соответствующими типу изменения, включая секвенирование для мутаций и слияний, гибридизацию in situ для амплификаций и перестроек, и иммуногистохимию для экспрессии белков, таких как лиганд запрограммированной смерти 1. Клиническая значимость каждого вывода затем оценивается по тщательно отобранным доказательствам в стандартизированных уровнях, и резистентность может возникнуть, когда опухоли приобретают дальнейшие изменения, которые обходят или восстанавливают целевой путь.

Clinical relevance

Предиктивные биомаркеры являются связующим звеном между молекулярным профилированием и прецизионной онкологией, определяя подгруппы, в которых изучаются таргетные и иммунные терапии. Эта статья объясняет задействованные концепции, анализы и системы доказательств; она характеризует, как генерируются и классифицируются предиктивные доказательства, и не является основанием для выбора терапии или тестирования для какого-либо конкретного лица.

Epidemiology

Распространённость таргетных изменений значительно варьируется в зависимости от типа рака: некоторые определяются преимущественно одним или несколькими таргетными драйверами, а другие — длинным хвостом редких изменений. Геномные анализы показывают, что онкогенные изменения при различных видах рака сходятся на ограниченном наборе сигнальных путей, что определяет, как часто профилированная опухоль, как ожидается, будет содержать потенциально таргетную характеристику.

History

Парадигма предиктивных биомаркеров сформировалась, когда специфические опухолевые изменения были связаны с ответом на соответствующие терапии, начиная с таких примеров, как активирующие мутации EGFR и ингибиторы EGFR при раке лёгкого в середине 2000-х годов. По мере появления всё большего числа таргетных и иммунных терапий тестирование биомаркеров, включая белковые анализы, такие как иммуногистохимия лиганда запрограммированной смерти 1, стало неотъемлемой частью онкологической патологии, и были разработаны профессиональные стандарты для оценки и отчётности о клинической значимости обнаруженных изменений.

Debates

Как следует измерять предиктивные биомаркеры и устанавливать пороговые значения?

Различные анализы для одного и того же биомаркера могут давать расходящиеся результаты, а пороговые значения для белковых маркеров, таких как лиганд запрограммированной смерти 1, варьируются в зависимости от анализов и контекстов, что делает гармонизацию и выбор пороговых значений постоянной методологической проблемой.

Seminal works

• lynch-2004
• buttner-2017

Frequently asked questions

В чём разница между предиктивным и прогностическим биомаркером?

Предиктивный биомаркер указывает, вероятно ли, что опухоль ответит на специфическую терапию, тогда как прогностический биомаркер отражает ожидаемое течение заболевания независимо от лечения; один и тот же маркер иногда может нести оба вида информации.

Что делает изменение «таргетным»?

Изменение считается таргетным, когда адекватные доказательства связывают его с терапией, которая воздействует на затронутый белок или путь, так что его обнаружение может обосновать эту терапию; сила этой связи оценивается в стандартизированных уровнях доказательств.