Perfil Molecular e Estratificação de Tumores
O perfil molecular e a estratificação de tumores são o ramo da patologia molecular que caracteriza um câncer por suas alterações genéticas e moleculares e usa essa informação para classificar tumores em subgrupos biológica e clinicamente significativos. Em vez de depender apenas do tecido de origem e da morfologia, ele lê o genoma, o transcriptoma e outras camadas moleculares de um tumor para definir o que o está impulsionando e como ele difere de outros cânceres que parecem semelhantes ao microscópio.
Definition
O perfil molecular de tumores é a detecção sistemática de alterações somáticas – mutações, alterações no número de cópias, rearranjos estruturais e outras características moleculares – em tecido tumoral ou material tumoral circulante; a estratificação molecular é o uso desses perfis para atribuir tumores a subgrupos com biologia, prognóstico ou resposta prevista compartilhados.
Scope
Esta área orienta o leitor para a caracterização molecular de tumores: perfil genômico e painéis multigênicos, as mutações driver e hotspots que iniciam e sustentam cânceres, genes de fusão decorrentes de rearranjos cromossômicos, biomarcadores preditivos que sinalizam alvos terapêuticos e assinaturas genômicas como a carga mutacional tumoral e a instabilidade de microssatélites. É uma visão geral de referência de conceitos e evidências em patologia oncológica molecular, não um protocolo para testar ou tratar qualquer paciente individual.
Sub-topics
Core questions
- Quais alterações somáticas definem um determinado tumor e quais delas provavelmente estão impulsionando seu crescimento?
- Como tumores que parecem histologicamente semelhantes podem ser separados em subgrupos moleculares distintos?
- Quais características moleculares predizem resposta ou resistência a uma terapia específica?
- Como as variantes de sequência são interpretadas e relatadas para que os achados sejam reproduzíveis entre laboratórios?
Key concepts
- Alterações somáticas versus germinativas
- Mutações driver versus passageiras
- Painéis de sequenciamento multigênico
- Perfil genômico abrangente
- Vias de sinalização oncogênicas
- Biomarcadores preditivos versus prognósticos
- Interpretação de variantes e relatórios em níveis
- Subtipagem e estratificação molecular
Mechanisms
Os cânceres acumulam alterações somáticas em todo o genoma, e apenas um subconjunto delas – as drivers – confere a vantagem de crescimento seletivo que define um tumor. As tecnologias de perfil, especialmente o sequenciamento massivamente paralelo (de próxima geração), detectam mutações pontuais, inserções e deleções, alterações no número de cópias e rearranjos estruturais em muitos genes simultaneamente, e cada vez mais em exomas ou genomas inteiros. A análise de grandes coortes, como o The Cancer Genome Atlas, mostrou que essas alterações convergem em um conjunto limitado de vias de sinalização oncogênicas, o que fornece a base conceitual para agrupar diversos tumores por biologia compartilhada, em vez de apenas pelo local de origem. As variantes detectadas são então interpretadas com base em evidências curadas e relatadas em níveis que refletem sua significância clínica e biológica.
Clinical relevance
O perfil molecular sustenta a prática moderna de descrever cânceres em termos moleculares e é a base de grande parte da oncologia de precisão, onde subgrupos definidos por alterações específicas são estudados em relação a terapias direcionadas. Como área de referência, explica como as evidências moleculares sobre tumores são geradas, validadas e classificadas; caracteriza a biologia e a estrutura da evidência e não é, por si só, uma fonte de recomendações de diagnóstico ou tratamento para indivíduos.
Epidemiology
O sequenciamento abrangente de grandes séries de tumores mapeou a prevalência de alterações driver em diferentes tipos de câncer, mostrando que a maioria dos tumores sólidos em adultos carrega um pequeno número de eventos driver em um contexto maior de mutações passageiras, e que as mesmas vias recorrem em muitos tipos de tumor com frequências diferentes. Essas análises de coorte fornecem o panorama em nível populacional contra o qual o perfil de um tumor individual é interpretado.
History
A caracterização de tumores passou da morfologia e imuno-histoquímica para a definição molecular no final do século XX e início do século XXI, à medida que a identificação de oncogenes e genes supressores de tumor individuais deu lugar a estudos em escala genômica. O advento do sequenciamento massivamente paralelo tornou viável perfilar muitos genes de uma vez em espécimes de rotina, e grandes esforços de consórcio catalogaram as alterações e vias recorrentes do câncer humano. Órgãos profissionais subsequentemente emitiram padrões para interpretar e relatar variantes somáticas, consolidando o perfil molecular como uma área definida da patologia diagnóstica.
Key figures
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Victor Velculescu
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Seminal works
- vogelstein-2013
- sanchezvega-2018
- frampton-2013
Frequently asked questions
- Como a estratificação molecular difere da classificação tradicional de tumores?
- A classificação tradicional agrupa tumores principalmente pelo tecido de origem e aparência microscópica, enquanto a estratificação molecular os agrupa pelas alterações genéticas e moleculares que carregam, de modo que tumores que parecem semelhantes ao microscópio podem cair em diferentes subgrupos moleculares, e tumores de diferentes órgãos podem compartilhar um.
- Qual a diferença entre uma mutação driver e uma mutação passageira?
- Uma mutação driver confere uma vantagem de crescimento seletivo e contribui para o desenvolvimento do câncer, enquanto uma mutação passageira é adquirida ao longo do caminho, mas não promove o crescimento do tumor; distinguir as duas é um objetivo central do perfil molecular.