Genética Tumoral e Impulsionadores Moleculares

A genética tumoral é o estudo das alterações hereditárias nas células cancerígenas — mutações, amplificações, deleções, fusões e alterações epigenéticas — que impulsionam o comportamento maligno. Uma distinção central separa as relativamente poucas alterações impulsionadoras (driver alterations) que conferem uma vantagem de crescimento seletiva das muitas alterações passageiras (passenger alterations) que se acumulam sem causar o câncer.

Definition

Genética tumoral e impulsionadores moleculares referem-se às alterações somáticas e, menos frequentemente, germinativas em genes que iniciam e sustentam o câncer — principalmente a ativação de oncogenes e a inativação de genes supressores de tumor — e à estrutura que distingue as alterações impulsionadoras causais das passageiras incidentais.

Scope

Esta entrada abrange as principais classes de genes do câncer — oncogenes e genes supressores de tumor — o conceito de alterações impulsionadoras versus passageiras, o modelo de dois "hits" para a inativação de supressores de tumor e os panoramas genômicos revelados pelo sequenciamento de tumores em larga escala. Aborda estes tópicos como biologia molecular, e não como um guia para testes genéticos clínicos ou seleção de terapia.

Core questions

• Que tipos de genes, quando alterados, impulsionam o câncer?
• Como as alterações impulsionadoras diferem das alterações passageiras?
• Por que os genes supressores de tumor geralmente exigem a inativação de ambos os alelos?
• O que os panoramas do genoma tumoral revelam sobre o número e a recorrência dos impulsionadores?

Key concepts

• Proto-oncogene e oncogene
• Gene supressor de tumor
• Alterações impulsionadoras e passageiras
• Ganho de função e perda de função
• Hipótese dos dois "hits"
• Sinalização por tirosina quinase de receptor
• Panorama genômico de tumores
• Alterações germinativas versus somáticas

Key theories

Oncogenes e genes supressores de tumor

O modelo de duas classes no qual alterações dominantes de ganho de função em proto-oncogenes ativam vias promotoras de crescimento, enquanto alterações recessivas de perda de função em genes supressores de tumor removem os controles que restringem o crescimento.

Hipótese dos dois "hits" de Knudson

A proposta, derivada das estatísticas do retinoblastoma, de que a inativação de um gene supressor de tumor geralmente requer dois eventos — um afetando cada alelo — explicando a diferença entre as formas hereditárias e esporádicas do mesmo câncer.

Alterações impulsionadoras versus passageiras

A estrutura, apoiada pelo sequenciamento do genoma tumoral, de que apenas uma minoria das alterações somáticas confere uma vantagem de crescimento seletiva (impulsionadoras), enquanto a maioria são subprodutos biologicamente neutros da instabilidade genômica (passageiras).

Mechanisms

Os oncogenes surgem quando os proto-oncogenes — frequentemente componentes de vias de sinalização de crescimento, como as tirosina quinases de receptor — são ativados por mutação pontual, amplificação ou rearranjo, produzindo sinais proliferativos constitutivos. Os genes supressores de tumor restringem o crescimento, reparam o DNA ou desencadeiam a morte celular; sua inativação, frequentemente exigindo a perda de ambos os alelos, como descreve o modelo de dois "hits", remove esses freios. O sequenciamento de genomas tumorais mostra que qualquer câncer individual tipicamente carrega um punhado de genes impulsionadores recorrentemente mutados em meio a um contexto maior de alterações passageiras, e que os mesmos impulsionadores recorrem em muitos pacientes e tipos de tumor.

Clinical relevance

O conhecimento dos genes do câncer sustenta a classificação tumoral, o diagnóstico molecular e a justificativa para terapias direcionadas a impulsionadores específicos. Esta entrada é de referência e educacional: explica a biologia dos genes do câncer e não fornece orientação individualizada sobre testes genéticos, aconselhamento de risco ou seleção de tratamento.

History

A identificação de oncogenes nas décadas de 1970 e 1980 e de genes supressores de tumor através de estudos como a análise de retinoblastoma de Knudson estabeleceu o câncer como uma doença genética de células somáticas. O advento do sequenciamento de tumores em larga escala nos anos 2000 mapeou os impulsionadores recorrentes em diversos tipos de câncer e aprimorou a distinção entre impulsionadores e passageiros, culminando em descrições abrangentes dos panoramas do genoma do câncer.

Debates

Quantas alterações impulsionadoras são necessárias para causar um câncer?

Estimativas do sequenciamento do genoma sugerem que apenas um pequeno número de alterações impulsionadoras é necessário, mas distinguir os verdadeiros impulsionadores dos passageiros em qualquer tumor individual permanece um desafio analítico.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• knudson-1971
• wood-2007
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um oncogene e um gene supressor de tumor?

Um oncogene impulsiona o câncer através de uma alteração de ganho de função que ativa sinais de crescimento, enquanto um gene supressor de tumor contribui para o câncer através de uma alteração de perda de função que remove um controle de restrição de crescimento.

O que é uma mutação impulsionadora?

Uma mutação impulsionadora é uma alteração somática que confere uma vantagem de crescimento seletiva à célula cancerígena, em contraste com as mutações passageiras, que se acumulam sem causar o câncer.