Base Molecular do Câncer

A base molecular do câncer é o conjunto de alterações genéticas e epigenéticas que impulsionam o comportamento neoplásico. O câncer surge de mudanças em duas classes principais de genes — oncogenes, cuja ativação promove o crescimento, e genes supressores de tumor, cuja perda remove as restrições ao crescimento — juntamente com alterações em genes que mantêm a integridade do genoma. Essas mudanças desregulam um número finito de vias de sinalização que governam a proliferação, sobrevivência e diferenciação celular.

Definition

A base molecular do câncer compreende as alterações genéticas e epigenéticas hereditárias — principalmente a ativação de oncogenes, a inativação de genes supressores de tumor e a interrupção de genes de manutenção do genoma — que desregulam as vias de sinalização que controlam o crescimento, a sobrevivência e a diferenciação celular.

Scope

Este tópico abrange os proto-oncogenes e sua ativação em oncogenes, os genes supressores de tumor e as condições de sua inativação, os genes de manutenção do genoma (caretaker genes), e as principais vias de sinalização através das quais essas alterações atuam. Também aborda as paisagens genômicas do câncer e a distinção entre mutações motoras (driver mutations) e mutações passageiras (passenger mutations). É um tópico mecanicista, de referência educacional, e não fornece orientação de tratamento.

Core questions

• Como os proto-oncogenes se tornam oncogenes promotores de câncer?
• Por que a perda da função do supressor de tumor geralmente requer a inativação de ambos os alelos?
• Como os genes de manutenção (caretaker genes) contribuem para o câncer quando defeituosos?
• Como diversas mutações convergem em um conjunto limitado de vias de sinalização?

Key concepts

• Proto-oncogenes e oncogenes
• Genes supressores de tumor e o modelo de dois hits
• Genes de manutenção (caretaker) e genes de controle (gatekeeper)
• Mutações motoras (driver) versus mutações passageiras (passenger)
• Vias de sinalização (crescimento, sobrevivência, controle do ciclo celular)
• Alterações epigenéticas
• Instabilidade genômica
• Paisagens genômicas do câncer

Key theories

Paradigma de oncogenes e supressores de tumor

As alterações que impulsionam o câncer se enquadram em duas classes complementares: mudanças de ganho de função que ativam oncogenes (atuando dominantemente) e mudanças de perda de função que inativam genes supressores de tumor (geralmente exigindo a perda de ambos os alelos), com ambas convergindo para desregular o controle do crescimento.

Mutações motoras (driver) versus mutações passageiras (passenger)

Estudos de câncer em todo o genoma distinguem um número relativamente pequeno de mutações motoras (driver mutations) que conferem uma vantagem de crescimento seletiva das muitas mutações passageiras (passenger mutations) que se acumulam sem impulsionar a tumorigênese, refinando a visão de quais alterações causam câncer.

Mechanisms

As alterações que impulsionam o câncer atuam através de um pequeno número de mecanismos. Os proto-oncogenes são convertidos em oncogenes por mutação pontual, amplificação ou translocação, produzindo sinais de ganho de função que sustentam a proliferação; como um único alelo ativado é suficiente, os oncogenes agem de forma dominante. Os genes supressores de tumor restringem o crescimento ou promovem a morte, e sua inativação geralmente requer a perda de ambos os alelos (o modelo de dois hits), removendo pontos de controle chave. Os genes de manutenção (caretaker genes) mantêm a integridade do genoma, e sua perda aumenta a taxa de mutação, acelerando a aquisição de outros impulsionadores. O sequenciamento de todo o genoma mostra que as muitas mutações em um tumor incluem um conjunto limitado de mutações motoras (drivers) que convergem em um número finito de vias de sinalização que controlam a proliferação, sobrevivência e diferenciação, juntamente com alterações epigenéticas que desregulam de forma semelhante a expressão gênica.

Clinical relevance

A caracterização molecular de oncogenes, supressores de tumor e alterações de vias de sinalização sustenta o diagnóstico molecular, a classificação e a base conceitual para abordagens guiadas por biomarcadores e terapias direcionadas. Como um tópico de referência, ele explica a lógica genética do câncer; descreve mecanismos e não é uma base para testes individuais ou decisões de terapia, que dependem de fluxos de trabalho clínicos validados.

Epidemiology

O número e a identidade das alterações motoras (driver alterations) variam substancialmente entre os tipos de tumor, desde cânceres com poucos drivers até genomas altamente mutados. Essa diversidade molecular, revelada por estudos genômicos em larga escala, é paralela à heterogeneidade clínica e histológica do câncer.

History

A descoberta de proto-oncogenes celulares e, em paralelo, o reconhecimento de genes supressores de tumor através da análise de dois hits de Knudson estabeleceram a base genética do câncer nas décadas de 1970 e 1980. A síntese de Vogelstein e Kinzler de genes do câncer e suas vias, e posteriormente os estudos de paisagens genômicas do câncer possibilitados pelo sequenciamento de alto rendimento, distinguiram as mutações motoras (drivers) das passageiras (passengers) e mostraram que diversas mutações convergem em um conjunto limitado de vias regulatórias.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um oncogene e um gene supressor de tumor?

Um oncogene é um gene ativado, de ganho de função, cujo produto promove o crescimento canceroso; um único alelo alterado geralmente é suficiente (dominante). Um gene supressor de tumor normalmente restringe o crescimento, e o câncer surge quando sua função é perdida, geralmente exigindo a inativação de ambos os alelos.

O que são mutações motoras (driver) e mutações passageiras (passenger)?

Mutações motoras (driver mutations) conferem uma vantagem de crescimento seletiva e contribuem causalmente para o câncer, enquanto as mutações passageiras (passenger mutations) são alterações incidentais que se acumulam em um tumor sem impulsionar seu desenvolvimento. Distingui-las é um objetivo central da análise do genoma do câncer.