Genes de Fusão e Translocações Cromossômicas

As translocações cromossômicas unem segmentos de dois cromossomos diferentes e, quando uma quebra ocorre dentro ou perto de genes, podem criar um gene de fusão — um híbrido que produz uma proteína quimérica ou coloca um gene sob o controle de outro. Tais fusões estão entre as alterações oncogênicas mais distintivas no câncer, definindo a biologia de muitas leucemias, linfomas, sarcomas e um subconjunto de carcinomas.

Definition

Uma translocação cromossômica é a realocação de um segmento cromossômico para um cromossomo não homólogo; um gene de fusão é um gene híbrido formado quando tal rearranjo (ou outra alteração estrutural) une partes de dois genes previamente separados, frequentemente resultando em um transcrito e proteína quiméricos com atividade oncogênica.

Scope

Esta entrada aborda como as translocações geram genes de fusão, as formas como as fusões impulsionam o câncer, seu valor como marcadores diagnósticos e os métodos usados para detectá-las. Ela trata as fusões como um tópico dentro do perfil molecular de tumores e descreve a biologia e a metodologia, em vez de oferecer recomendações de testes ou tratamentos.

Core questions

• Como as translocações cromossômicas criam genes de fusão?
• Por quais mecanismos os genes de fusão impulsionam o câncer — proteína quimérica versus troca de promotor?
• Por que fusões particulares são características diagnósticas de tipos específicos de tumores?
• Como as fusões são detectadas e quais são os pontos fortes das abordagens citogenéticas, FISH e de sequenciamento?

Key concepts

• Translocação recíproca
• Gene de fusão e proteína quimérica
• Sequestro de promotor ou intensificador
• Ativação constitutiva de quinase
• Marcadores de fusão diagnósticos
• Ponto de quebra e parceiro de fusão
• Detecção por FISH, RT-PCR e sequenciamento de RNA

Mechanisms

Quando uma quebra de fita dupla em um cromossomo é mal reparada pela união a uma quebra em outro, a translocação resultante pode fundir as sequências codificadoras de dois genes ou mover um gene para perto de um elemento regulador forte. Dois amplos mecanismos oncogênicos se seguem. No primeiro, uma proteína quimérica com atividade nova ou desregulada é produzida — por exemplo, fusões que unem um domínio quinase a um parceiro causando sinalização constitutiva e independente de ligante, como na fusão EML4-ALK do câncer de pulmão. No segundo, uma translocação coloca um gene de outra forma normal sob o controle de um promotor ou intensificador ativo, impulsionando sua superexpressão. Como a mesma fusão se repete em um determinado tipo de tumor, ela serve tanto como um impulsionador quanto como um marcador diagnóstico altamente específico, detectável por cariotipagem, hibridização fluorescente in situ, PCR de transcrição reversa ou sequenciamento de RNA.

Clinical relevance

Os genes de fusão estão entre os exemplos mais claros de cânceres molecularmente definidos e figuram proeminentemente tanto no diagnóstico quanto na justificativa para a terapia direcionada, incluindo agentes direcionados a fusões de quinases em diversos tipos de tumores. Esta entrada explica a biologia e a detecção de fusões; ela caracteriza mecanismos e evidências e não é uma base para selecionar testes ou tratamentos para um indivíduo.

Epidemiology

As fusões recorrentes definem uma parcela substancial de malignidades hematológicas e sarcomas de tecidos moles e ocorrem como impulsionadores em subconjuntos de carcinomas comuns, como o adenocarcinoma de pulmão. Certas fusões estão presentes em diversos tipos de tumores, apoiando agrupamentos definidos por fusão e agnósticos ao tecido, enquanto grandes estudos genômicos continuam a catalogar a prevalência de fusões em cânceres.

History

A ligação entre a translocação cromossômica e o câncer foi estabelecida com o reconhecimento de um rearranjo característico na leucemia mieloide crônica e sua fusão BCR-ABL, a primeira fusão oncogênica molecularmente definida. Décadas subsequentes identificaram fusões recorrentes em leucemias, linfomas e sarcomas, e a descoberta da fusão EML4-ALK no câncer de pulmão em 2007 estendeu o paradigma para tumores sólidos comuns. Estudos de resistência adquirida à terapia direcionada, como no BCR-ABL, iluminaram ainda mais como os cânceres impulsionados por fusão evoluem.

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

Como uma translocação cromossômica causa câncer?

Uma translocação pode criar um gene de fusão que codifica uma proteína quimérica com atividade anormal, como uma quinase constitutivamente ativa, ou pode mover um gene para perto de um promotor ou intensificador forte que impulsiona sua superexpressão; ambos podem conferir à célula uma vantagem de crescimento.

Por que os genes de fusão são úteis como marcadores diagnósticos?

Como fusões particulares se repetem em tipos específicos de tumores e são raramente encontradas em outros lugares, a detecção de uma fusão característica pode ajudar a definir a identidade do tumor com alta especificidade, usando métodos como FISH, RT-PCR ou sequenciamento de RNA.