Biomarcadores Preditivos e Alvos Terapêuticos em Câncer

Um biomarcador preditivo é uma característica molecular de um tumor que indica o provável benefício ou a falta de benefício de uma terapia específica, distinguindo-o de um biomarcador prognóstico, que reflete o desfecho independentemente do tratamento. Muitos biomarcadores preditivos correspondem a alvos terapêuticos — alterações condutoras cujos produtos proteicos podem ser diretamente inibidos — e identificá-los é um propósito central do perfil molecular tumoral.

Definition

Um biomarcador preditivo é uma característica molecular ou celular medida em material tumoral que está associada à probabilidade de resposta ou resistência a uma terapia específica; um alvo terapêutico é a alteração molecular ou via cuja atividade um tratamento é projetado para inibir, e uma alteração acionável é aquela ligada a tal terapia por evidência adequada.

Scope

Esta entrada aborda a definição de biomarcadores preditivos, como eles diferem dos marcadores prognósticos, o conceito de uma alteração acionável ou passível de alvo, os tipos de ensaios usados para medir tais biomarcadores e como a evidência de significância clínica é classificada. É uma referência conceitual e metodológica e não recomenda terapias ou testes para qualquer indivíduo.

Core questions

• O que distingue um biomarcador preditivo de um biomarcador prognóstico?
• O que torna uma alteração condutora um alvo terapêutico tratável?
• Quais formatos de ensaio são usados para medir biomarcadores preditivos e o que governa sua validade?
• Como a força da evidência que liga um biomarcador a uma terapia é classificada e relatada?

Key concepts

• Biomarcador preditivo versus prognóstico
• Alteração acionável
• Alvo terapêutico
• Teste de biomarcador companheiro
• Mecanismos de resistência
• Dependência de oncogene
• Níveis de evidência para significância clínica
• Validade analítica do ensaio

Mechanisms

Os biomarcadores preditivos funcionam porque um tumor que depende de uma proteína ou via alterada específica é seletivamente vulnerável à sua inibição — o princípio da dependência de oncogene. Quando uma alteração ativadora tanto impulsiona o tumor quanto pode ser medida, ela serve simultaneamente como um alvo e como um preditor de resposta, como ocorre com as mutações ativadoras de EGFR e os inibidores de EGFR no câncer de pulmão. Os biomarcadores são medidos por métodos correspondentes ao tipo de alteração, incluindo sequenciamento para mutações e fusões, hibridização in situ para amplificações e rearranjos, e imuno-histoquímica para expressão proteica, como a do ligante 1 da morte programada. A significância clínica de cada achado é então classificada em relação a evidências curadas em níveis padronizados, e a resistência pode surgir quando os tumores adquirem alterações adicionais que contornam ou restauram a via alvo.

Clinical relevance

Os biomarcadores preditivos são o elo entre o perfil molecular e a oncologia de precisão, definindo os subgrupos nos quais as terapias direcionadas e imunoterapias são estudadas. Esta entrada explica os conceitos, ensaios e estruturas de evidência envolvidos; ela caracteriza como a evidência preditiva é gerada e classificada e não é uma base para selecionar terapia ou testar para qualquer indivíduo.

Epidemiology

A prevalência de alterações passíveis de alvo varia amplamente por tipo de câncer, com alguns definidos predominantemente por um ou poucos condutores acionáveis e outros por uma longa cauda de alterações raras. Análises em escala genômica mostram que as alterações oncogênicas em diversos cânceres convergem em um conjunto limitado de vias de sinalização, o que enquadra a frequência com que um tumor perfilado deve abrigar uma característica potencialmente passível de alvo.

History

O paradigma do biomarcador preditivo tomou forma à medida que alterações tumorais específicas foram ligadas à resposta a terapias correspondentes, começando com exemplos como mutações ativadoras de EGFR e inibidores de EGFR no câncer de pulmão em meados dos anos 2000. À medida que mais terapias direcionadas e imunoterapias surgiram, o teste de biomarcadores — incluindo ensaios proteicos como a imuno-histoquímica do ligante 1 da morte programada — tornou-se parte integrante da patologia oncológica, e padrões profissionais foram desenvolvidos para classificar e relatar a significância clínica das alterações detectadas.

Debates

Como os biomarcadores preditivos devem ser medidos e os limiares definidos?

Diferentes ensaios para o mesmo biomarcador podem fornecer resultados discordantes, e os pontos de corte para marcadores baseados em proteínas, como o ligante 1 da morte programada, variam entre ensaios e contextos, tornando a harmonização e a seleção de limiares um desafio metodológico contínuo.

Seminal works

• lynch-2004
• buttner-2017

Frequently asked questions

Qual a diferença entre um biomarcador preditivo e um prognóstico?

Um biomarcador preditivo indica se um tumor provavelmente se beneficiará de uma terapia específica, enquanto um biomarcador prognóstico reflete o curso esperado da doença independentemente do tratamento; um único marcador pode, por vezes, conter ambos os tipos de informação.

O que torna uma alteração 'acionável'?

Uma alteração é considerada acionável quando evidências adequadas a ligam a uma terapia que tem como alvo a proteína ou via afetada, de modo que sua detecção pode fundamentar a justificativa para esse tratamento; a força dessa ligação é classificada em níveis de evidência padronizados.